Institut de Neurobiologie de la Méditerranée

Empreinte développpementale sur l'organisation fonctionnelle des réseaux corticaux

La majorité des activités de réseaux corticaux adultes est dominée par une minorité active de neurones. Si peu de neurones sont actifs, il a cependant été montré que l’activité d’un neurone unique, comme les neurones hubs (Bonifazi et al. 2009) pouvait avoir un impact considérable, mesurable à l’échelle du réseau voir du comportement. Il apparait donc essentiel de comprendre les règles régissant la sélection de cette minorité active et dominante, et en particulier de comprendre si celle-ci s’opère au cours du développement.

L’hypothèse qui anime le travail de notre équipe est celle d’un lien entre l’origine temporelle embryonnaire d’un neurone et sa connectivité fonctionnelle dans le réseau adulte. Plus précisément, nous proposons que les neurones pionniers, générés aux stades les plus précoces de l’embryogenèse, sont programmés pour jouer un rôle central dans la coordination de l’activité neuronale, en conditions normales et pathologiques. Cette hypothèse se nourrit de nos travaux récents, ayant permis de décrire l’émergence d’activités coordonnées et de microcircuits GABAergiques fonctionnels au cours du développement postnatal. Pour tester cette hypothèse, et de façon plus générale pour décrire le lien structure-fonction dans les réseaux corticaux, nous avons développé une approche multidisciplinaire, combinant imagerie calcique et électrophysiologie in vitro et in vivo, description neuroanatomique, en particulier sur cerveau transparent, analyse mathématique et outils génétiques.

Codage neuronal de l’espace et mémoire

L’hippocampe est important pour notre capacité à nous localiser et à naviguer dans des environnements familiers (navigation spatiale). Notre équipe s’intéresse à la compréhension de la navigation spatiale et de son lien avec la formation de la mémoire épisodique.

Nous abordons cette question aux niveaux comportemental, réseau et cellulaire. Au niveau comportemental, nous entraînons les animaux à naviguer dans des environnements réels ou virtuels. Par rapport aux environnements réels, les environnements de réalité virtuelle permettent un meilleur contrôle des repères sensoriels externes dont dispose l’animal pour se situer dans l’environnement. Au niveau du réseau, nous utilisons des électrodes extracellulaires (par exemple des sondes en silicium) pour enregistrer l’activité de dopage de centaines de cellules dans la formation de l’hippocampe (hippocampe, cortex entorhinal) pendant que les animaux naviguent.

Parce que les enregistrements extracellulaires ne peuvent enregistrer que la production de dopage des neurones mais pas les mécanismes intracellulaires menant à ce dopage (entrées synaptiques et propriétés intrinsèques), nous avons aussi récemment contribué au développement d’une nouvelle technique permettant d’effectuer des enregistrements intracellulaires par patch-clamp des neurones hippocampiques chez les animaux navigateurs (Epsztein et al., 2011). Les enregistrements intracellulaires nous permettent d’étudier en détail les mécanismes cellulaires du codage spatial.

Activités précoces dans le cerveau en développement

Notre équipe s’intéresse à l’activité du réseau neuronal, exprimé dans le cerveau dès les premiers stades de développement. En particulier, nous nous intéressons à la génération des modèles d’activité dans le cortex sensoriel (somatosensoriel et visuel) dans le but de comprendre les mécanismes neuronaux du réseau de la première configuration, les soi-disant « réactions en chaîne », et les rôles du cortex sensoriel dans la construction activité-dépendante des cartes corticales.

Par conséquent, nous extrapolons notre hypothèse faite dans les modèles animaux, aux nouveau-nés humains prématurés, dans le but de comprendre le fonctionnement du cerveau au cours des étapes du fœtus. Nous étudions également les changements développementaux dans la neurotransmission GABAergique et ses rôles dans la génération d’activités physiologiques et pathologiques dans le cerveau en développement (hypoxie, épilepsie et douleur).

Adolescence et vulnérabilité développementale aux maladies neuropsychiatriques

Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques (MCL) sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence, pour donner lieu à des comportements émotionnels harmonieux et des fonctions cognitives adaptées à l’âge adulte. Plus précisément, nous voulons comprendre comment les insultes environnementales et génétiques modélisant les maladies neuropsychiatriques transforment l’architecture et la fonctionnalité des réseaux synaptiques et réduisent la plage de fonctionnement comportementale.

Nos travaux précédents ont alimenté le concept selon lequel les dommages structurels et fonctionnels durant les premières années de la vie, y compris l’adolescence, sont causaux dans les déficits comportementaux liés à la maladie. Notre hypothèse de base est que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014)).
Notre projet de recherche permettra de réduite les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux et de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes.

Bases neuronales des apprentissages sensorimoteur

La survie des humains et des animaux dépend de leur capacité à apprendre de nouveaux comportements , à les adapter aux changements dans leur environnement ou se produisant dans leur propre corps et, dans certains cas, à devenir extrêmement compétents ou efficaces dans ce qu’ils font. Toutes ces fonctions dépendent de l’interaction complexe entre les processus sensoriels, moteurs et « cognitifs ». La fonction du système cortico-striatal est liée à l’apprentissage, mais sa contribution exacte aux multiples processus qui se produisent au cours des différentes formes d’apprentissage et d’adaptation est loin d’être comprise.
Il est important de comprendre la ou les fonctions du système cortico-striatal, car son dysfonctionnement est à l’origine de plusieurs maladies cérébrales telles que la maladie de Parkinson, le retard mental ou les troubles de l’hyperactivité qui, fait intéressant, sont caractérisés par un mélange de déficits sensoriels, moteurs et cognitifs.
Ainsi, notre équipe tente de délimiter la ou les contributions du système cortico-striatal au cours de l’apprentissage et de l’adaptation. Nous abordons cette question difficile en combinant un large éventail de techniques des neurosciences intégratives, dans le comportement des rongeurs (rats et souris), dans des préparations in vitro et avec des approches informatiques/théoriques.

NICE2 : Épilepsies et encéphalopathies néonatales, du nourrisson et de l'enfance

Les facteurs génétiques et non génétiques (virus, médicaments…) peuvent causer ou influencer un large éventail de troubles neurodéveloppementaux, y compris les épilepsies et encéphalopathies graves, qui peuvent être associés à des manifestations comorbides (par ex. troubles cognitifs ou comportementaux).
Malgré l’identification récente de divers gènes participant à ces troubles, les mécanismes pathogènes sous-jacents et la raison d’être du traitement restent encore mal compris. Dans ces conditions, il est obligatoire d’identifier les événements précoces susceptibles d’être modifiés au cours du développement du cerveau et de déchiffrer les processus pathophysiologiques sous-jacents.

L’équipe NICE2 a pour objectif d’étudier et de cibler les événements pathophysiologiques précoces associés aux épilepsies et encéphalopathies d’origine génétique ou non génétique, en utilisant des approches multidisciplinaires in vitro et in vivo.
Nous nous intéressons particulièrement aux altérations pathologiques qui surviennent tôt dans le développement du cerveau et qui peuvent avoir des conséquences profondes et à long terme sur le développement et le fonctionnement du cerveau.
Nos principaux objectifs sont :

• mieux comprendre les épilepsies pédiatriques et les encéphalopathies épileptiques d’origine génétique, et concevoir de nouvelles stratégies de sauvetage dans ces contextes ;
• d’étudier les événements pathophysiologiques secondaires, tels que les altérations neuroimmunes (par ex. dysfonctionnement de la microglie), qui sont susceptibles d’avoir un impact sur la gravité, la comorbidité, le résultat et les réponses aux traitements ;
• déchiffrer l’impact des facteurs non génétiques (p. ex. infections virales) sur le développement du cerveau et, en fin de compte, sur les troubles du développement neurologique.

Codage neuronal et plasticité dans l'épilepsie

Notre équipe s’intéresse au codage de l’information dans l’hippocampe, une structure impliquée dans la mémoire. Nous concentrons nos travaux sur le gyrus denté, se trouvant entre le cortex entorhinal et la zone CA3. Cette région est anatomiquement bien positionnée et physiologiquement prédisposée à jouer le rôle d’une porte, bloquant ou filtrant l’activité excitatrice du cortex entorhinal. Nous étudions le calcul neuronal et la plasticité des cellules granulées dentées dans des conditions normales et pathologiques. Nos études sont menées à plusieurs niveaux, c’est-à-dire de la colonne vertébrale jusqu’au microcircuit. Nous analysons également le rôle des molécules d’adhésion cellulaire impliquées dans le positionnement des canaux ioniques qui sont impliquées dans les maladies auto-immunes.

Bases moléculaires et physiopathologie des malformations du cortex cérébral

Notre équipe étudie les Malformations du Développement Cortical (MDCs), qui sont des causes majeures de retard mental et d’épilepsie pharmaco-résistante chez l’enfant.
Nous réalisons des études multi-displinaires, impliquant morphologistes, biologistes moléculaires et électrophysiologistes. De plus, nous avons établi des collaborations avec des cliniciens et généticiens (projet Européen EPICURE), nous permettant une évaluation transversale de nos travaux de recherche.

Nous concentrons nos efforts sur :

• L’identification de nouveaux gènes et acteurs moléculaires impliqués dans les processus de migration neuronale, et étant perturbés dans les MDCs;
• Une meilleure compréhension du lien entre génotype et phénotype, et du processus conduisant à un patron de migration anormal;
• La caractérisation des mécanismes physiopathologiques responsable de l’épileptogenèse dans les MDCs, de façon à identifier précisément la zone génératrice des crises, à décrire ses propriétés et les mécanismes de genèse des crises, pour, à terme, suggérer de nouvelles approches thérapeutiques.

Empreintes périnatales et troubles neurodéveloppementaux

Notre équipe vise à identifier la physiopathologie de maladies génétiques qui affectent le neurodéveloppement de l’enfant afin d’améliorer la compréhension et la genèse de ces pathologies. Notre recherche est notamment centrée sur le syndrome de Prader-Willi  une maladie apparentée aux troubles du spectre autistique et pour laquelle la génétique et l’épigénétique impactent le développement cérébral de ces patients.

Nous favorisons le développement de nouvelles approches thérapeutiques précliniques innovantes. Des approches périnatales dont le but est de prévenir l’apparition de certains symptômes sont actuellement évaluées. Ces approches se basent sur des thérapies médicamenteuses in vivo dans des modèles animaux murins pertinents et validés pour étudier le syndrome de Prader-Willi.