Institut de Neurophysiopathologie

BHE et neuroinflammation

Le système nerveux central (SNC) jour un rôle majeur dans le fonctionnement de l’organisme et bénéficie de ce fait d’un système vasculaire particulièrement adaptée à sa protection, la barrière hémato-encéphalique (BHE). Elle protège efficacement le SNC de l’entrée d’agents endogènes ou exogènes potentiellement neurotoxiques, mais limite considérablement le passage d’agents pharmacologiques, thérapeutiques ou d’imagerie. La BHE apparaît ainsi comme une entrave majeure au traitement des pathologies du SNC alors que la prévalence des pathologies du SNC augmente et que l’aire thérapeutique du SNC est l’un des principaux marchés pharmaceutiques. Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la fragilisation et la perméabilité de la BHE dans un contexte neuro-inflammatoire restent encore mal connus et sont au centre de nos projets. Par ailleurs, nous nous intéressons à des familles de récepteurs impliqués dans des processus de transport à travers la BHE et nous développons des molécules vecteurs qui se lient de manière spécifique à ces récepteurs afin de favoriser le transport d’agents thérapeutiques et d’imagerie à travers cette barrière. Ces projets sont réalisés en partenariat avec la société Vect-Horus, spin off du laboratoire.

Dégénénérescence et Plasticité Neurales

Comprendre et combattre la maladie d’Alzheimer est un défi primordial en neuroscience. La maladie d’Alzheimer est le trouble neurodégénératif le plus dévastateur, avec un fardeau socio-économique majeur. Malgré les efforts investis, la découverte d’un remède ne semble pas être à portée de main à ce stade. Il est donc urgent d’identifier de nouvelles cibles dans le déclenchement/progression de la maladie et les mécanismes moléculaires sous-jacents.

Nous cherchons à comprendre le rôle de certaines voies protéolytiques à la croisée de trois processus pathogènes fondamentaux: la neuroinflammation, l’amyloïdogenèse et les dysfonctionnements synaptiques. Nos découvertes originales placent les métalloprotéases matricielles liées à la membrane (MT-MMPs) comme de nouveaux acteurs et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans la pathogenèse d’Alzheimer car elles favorisent la neuroinflammation et l’amyloïdogenèse, et altèrent la transmission synaptique.

Nous avons deux objectifs principaux: i) améliorer notre compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer, et ii) développer et valider des stratégies thérapeutiques innovantes sur la base de cibles nouvellement découvertes. Nous utilisons des techniques de pointe de biologie moléculaire et cellulaire, de biochimie, d’imagerie, de pharmacologie, d’électrophysiologie et de comportement animal, sur des modèles in vivo et in cellulo de la pathologie, en collaboration avec des équipes INP et internationales.

NOSE. Nasal Olfactory Stemness and Epigenesis

Notre équipe a co-découvert et caractérisé les cellules souches olfactives de la cavité nasale. Nous utilisons ces cellules pour étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les troubles du spectre autistique. Une expression anormale d’une enzyme (MOCOS) a été mise en évidence. Nous évaluons désormais le rôle de cette enzyme au cours du développement cérébral et tentons d’identifier des médicaments qui restaurent l’expression de MOCOS. L’équipe utilise également des cellules souches olfactives humaines pour réparer le corps. Nous avons transplanté ces cellules dans des modèles d’amnésie et de la maladie d’Alzheimer (MA). Nous concevons actuellement de nouveaux protocoles pour la différenciation des cellules souches en neurones dopaminergiques. Par ailleurs, des essais cliniques ciblant la réparation nerveuse et osseuse sont en préparation. En parallèle, afin d’améliorer la récupération fonctionnelle, l’équipe évalue les rôles immuno-modulateurs et neurotrophiques de la vitamine D. Nos études précliniques sur des modèles de paraplégie et de MA sont très encourageantes.

Gènes, rythme et neurophysiopathologie

L’alternance quotidienne du jour et de la nuit due à la rotation de la Terre le long de son axe, a conduit tous les organismes vivants sur cette planète à développer des chronomètres internes appelés horloges circadiennes qui leur permettent de s’adapter et d’anticiper ce changement quotidien de l’environnement.

Les recherches de l'équipe se concentrent sur les mécanismes moléculaires de ces horloges circadiennes, en particulier celles impliquant de longs ARN non codants.

Sachant que des altérations profondes de notre horloge biologique peuvent être observées chez des patients atteints de pathologies du système nerveux central, l'équipe a également pour mission d'étudier le rôle joué par les gènes, les protéines et les longs ARN non codants impliqués dans le fonctionnement de l’horloge circadienne, dans les maladies cérébrales, en particulier les maladies neuro-développementales telles que le syndrome de Prader-Willi.

Neurobiologie des processus mnésiques

L’équipe travaille sur les modifications du substrat neurobiologique au cours des processus d’apprentissage et de mémorisation, y compris dans des conditions pathologiques. L’hypothèse sous-jacente est que l’élaboration des traces mnésiques durables repose sur le marquage de réseaux neuronaux spécifiques. Ces mécanismes de plasticité synaptique résultent de modifications moléculaires et de changements structuraux qui restent, pour une grande part, à identifier et à intégrer au niveau comportemental.

Chez la souris, nous avons développé une nouvelle épreuve olfactive, « le labyrinthe olfactif tubulaire », où nous testons l’effet de molécules ou de manipulations génétiques sur les différentes sous-catégories de mémoire. Nous avons observé des modifications structurales spécifiques de la densité dendritique dorsale et apicale des cellules pyramidales du champ CA1 de l’hippocampe, spécifiquement amplifiées par un agoniste des récepteurs 5-HT4 connu pour son effet promnésiant. Actuellement, nous utilisons cette épreuve dans un modèle de la maladie d’Alzheimer (souris transgéniques 5XFAD).

Toujours avec pour objectif de créer des modèles animaux pour étudier la mémoire, nous avons développé un paradigme de tâches différées chez la souris qui met en évidence des déficits spécifiques tels qu’ils sont observés chez des patients atteints d’un syndrome frontal, avec notamment un comportement de persévération.

Enfin, dans l’optique de pallier des déficits mnésiques dans nos modèles de syndrome amnésique chez la souris, une nouvelle approche a consisté à effectuer des greffes intra-hippocampiques de cellules souches adultes de la muqueuse olfactive humaine. Suite à ces greffes, nous avons observé une récupération des capacités mnésiques et la capacité de ces cellules à acquérir un phénotype neural ou glial. Nous réalisons actuellement des greffes autologues chez des rats dans des modèles d’amnésie et de traumatismes médullaires.

Neuro-inflammation et sclérose en plaques

L’équipe  » Neuroinflammation et sclérose en plaques  » est une équipe de recherche émergente issue de l’équipe  » BHE et Neuroinflammation « . Elle est coordonné par Sophie Desplat-Jégo, MCU-PH, MD, PhD, spécialisée en immunologie médicale. L’équipe a développé un sujet de recherche sur le rôle de la cytokine TWEAK, membre de la famille TNF pendant la neuroinflammation, en particulier dans le contexte pathologique de la sclérose en plaques et son groupe a généré des articles de référence qui décrivent les effets délétères de TWEAK dans le système nerveux central pendant la sclérose en plaques et son modèle animal, EAE. Au cours des dernières années, le projet TWEAK s’est concentré sur l’étude des effets biologiques de TWEAK sur les propriétés de la BHE. Dans les années à venir, l’équipe poursuivra ses études sur la neuroinflammation et l’implication de TWEAK dans la sclérose en plaques.

Cellules souches, Modélisation pathologiques et Neurorégénération

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables des processus pathogènes dans le cerveau, se concentrant sur deux maladies pour lesquelles l’absence de traitements efficaces appelle à un besoin de nouvelles connaissances: 1) la maladie d’Alzheimer (MA); et 2) les tumeurs cérébrales (gliomes).

Apporter des réponses aux questions que l’on se pose est le fondement même de la Science. Ainsi, notre équipe s’interroge sur: Comment certains facteurs de risque génétiquesinfluent sur la pathogenèse de la MA? La neuroinflammation est-elle un évènement critique dans la pathogenèse de la MA? L’astrocyte est-il un déterminant cellulaire central dans la MA? Nous travaillons également sur la validation de nouvelles cibles thérapeutiques dans la MA. Par ailleurs, nous développons des modèles cellulaires humains visant à récapituler les processus gliomagéniques, permettant l’étude des mécanismes sous-jacents et offrant la possibilité de cribler/tester des molécules contre les cellules cancéreuses.

Notre recherche repose sur le développement / l’utilisation de stratégies innovantes de modélisation de maladies basées sur la reprogrammation cellulaire (en particulier les cellules souches pluripotentes induites) ainsi que sur les technologies d’édition du génome (CRISPR-Cas9). Nous combinons ce socle expérimental avec une batterie de techniques (biologie moléculaire/cellulaire, biochimie, imagerie, pharmacologie) pour répondre à nos questions.

NeuroCyto : fonctions et dysfonctions du cytosquelette neuronal

« NeuroCyto : fonctions et dysfonctions du cytosquelette neuronal » est une jeune équipe ATIP qui fait partie de l’Institut de NeuroPhysiopathologie (INP, CNRS-Aix Marseille Université UMR 7051), laboratoire de la Faculté de Médecine d’Aix-Marseille.

L’équipe comporte actuellement six personnes, et nous accueillons des étudiants tout au long de l’année. N’hésitez pas à nous contacter si vous êtes intéressé ! Nous cherchons à réunir une équipe dynamique pour faire la meilleure science possible en cultivant l’ouverture, l’échange, et l’enthousiasme pour les découvertes petites ou grandes.

Nous nous intéressons à la façon dont les neurones s’organisent en tant que cellules : comment font-ils pour se différencier, puis développer et maintenir leur arborisation complexe ? Comment maintiennent-ils leur polarité, avec un axone et des dendrites qui permettent d’envoyer et de recevoir l’information ? La construction de l’architecture cellulaire (grâce au cytosquelette), les mécanismes du transport des protéines (moteurs, diffusion), la compartimentation en éléments distincts (axone, synapses, épines dendritiques…) : de nombreux phénomènes encore largement mystérieux contribuent à cette organisation. Pour mieux les comprendre, l’équipe NeuroCyto applique de nouvelles méthodes de microscopie, notamment la microscopie de super-résolution qui permet d’aller observer les assemblages moléculaires à l’échelle nanométrique directement dans les cellules pour mieux comprendre le fonctionnement neuronal.

Gliomagénèse et MicroEnvironnement

Notre équipe GlioME a pour objectif de mieux comprendre la biologie des gliomes humains, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et d’évaluer le potentiel de nouvelles thérapies anticancéreuses en utilisant des modèles précliniques cellulaires et murins appropriés. Les gliomes sont les tumeurs intracrâniennes les plus courantes chez l’homme. La forme la plus maligne est le glioblastome (GBM, grade IV), avec une incidence de 3-5/100 000 personnes dans les pays occidentaux. Malgré une résection chirurgicale optimale suivie d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie, la survie médiane des patients porteurs d’un GB reste dramatique : 12-15 mois. Notre équipe s’attache donc à étudier l’origine des cellules de gliomes ainsi que le microenvironnement complexe de ces tumeurs afin d’envisager le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Nos objectifs sont:

1. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et développer les modèles précliniques appropriés
2. Identifier des biomarqueurs spécifiques et participer à des essais cliniques

Notre équipe est également impliquée dans des consortiums fondamentaux dédiés à la conception et au développement de nanoparticules pour le traitement des gliomes.

Cytosquelette et neurophysiopathologie

Nous cherchons à identifier des biomarqueurs et de nouveaux composés pharmacologiques actifs pour le cancer et les maladies neurodégénératives, en mettant l’accent sur le cytosquelette de tubuline et la protéine Tau, les Rho-GTPases, les intégrines et la signalisation redox.

Angiogénèse, invasivité et micro-environnement

Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale dévastatrice caractérisée par une invasion locale, une prolifération microvasculaire et une résistance thérapeutique. La nature hautement infiltrante des cellules de gliome rend peu probable une résection chirurgicale complète, et 90 % des tumeurs réapparaissent. Les gliomes de haut grade sont parmi les plus angiogéniques de toutes les tumeurs. L’adrénomédulline (AM) est un peptide amino-acide C-terminal amidé de 52 acides aminés, largement exprimé dans divers types de tumeurs et s’est révélé mitogène pour de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses humaines in vitro.

L’AM se lie à son activité et en assure la médiation par l’intermédiaire du récepteur couplé à la protéine G, le récepteur de type récepteur de la calcitonine (CLR), la spécificité de l’AM étant conférée par l’activité du récepteur modifiant les protéines -2 (RAMP2) et -3 (RAMP3). L’ablation génétique d’AdM, calcrl, Ramp2 ou de l’enzyme responsable de l’amidation AM fonctionnelle, peptidylglycine α-amidating monooxygénase (PAM) entraîne une létalité midgestational associée à un œdème interstitiel sévère et à des défauts cardiovasculaires. Les études in vivo soulignent l’importance de l’AM comme facteur important pour favoriser la croissance tumorale et affecter le microenvironnement tumoral en induisant l’angiogenèse pathologique et la lymphangiogenèse. Des études d’accumulation suggèrent un nouveau rôle pour l’AM en tant que molécule de diaphonie croisée qui intègre les cellules stroma tumorales et microenvironnementales sous-jacentes aux mécanismes de promotion pour faciliter l’angiogenèse et la croissance tumorale.

Plusieurs études in vivo ont montré une régression des néovessels tumoraux et de la croissance lors du traitement avec des anticorps neutralisants AM, un antagoniste des récepteurs AM ou une interférence des récepteurs AM. Ces résultats mettent en évidence l’implication de la MA dans la progression de la croissance tumorale et de l’angiogenèse, suggérant que le ciblage du système AM peut être une stratégie thérapeutique utile dans le cancer du cerveau.

Par conséquent, la compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels la GA peut déterminer l’intégrité des néovessels tumoraux sera l’objectif principal de notre recherche avec l’utilisation de la GBM comme modèle pour poursuivre nos projets

Vieillissement et pathologies du lignage oligodendroglial - INP

Dans le système nerveux central, les cellules oligodendrogliales représentent une abondante population cellulaire aux fonctions essentielles, fournissant isolation physique et apport trophique aux neurones. Des cellules progénitrices des oligodendrocytes aux oligodendrocytes myélinisants, cette lignée gliale est donc cruciale pour les fonctions cérébrales, telles que l'apprentissage et la mémoire. Malheureusement, les capacités oligodendrogliales diminuent avec l'âge, ce qui coïncide avec un profond déclin des capacités cognitives. Une myélinisation défectueuse a été attribuée à des changements épigénomiques, transcriptomiques et phénotypiques liés à l'âge dans la lignée oligodendrogliale, affectant leurs propriétés.

Notre équipe s'intéresse aux questions suivantes : Comment le vieillissement affecte-t-il les cellules oligodendrogliales ? Quel impact sur la plasticité cognition avec l’âge et dans les maladies neurodégénératives ? Peut-on rajeunir les cellules oligodendrogliales ?

En testant le comportement de modèles murins « aging-like » et de maladies, nous étudions le rôle des cellules oligodendrogliales dans le vieillissement, les maladies psychiatriques et neurodégénératives. Nous utilisons des approches transcriptomiques et des tests in vitro pour identifier et caractériser les mécanismes moléculaires qui régulent l'interaction neuro-oligodendrogliale. Nous exploitons également des activateurs épigénétiques non invasifs pour réactiver ces cellules dans nos modèles de vieillissement et de maladies.

Vect-Horus

VECT-HORUS est une société de biotechnologie qui conçoit et développe des vecteurs à base de peptides qui facilitent l’administration de médicaments ou d’agents d’imagerie dans les organes, notamment dans le cerveau, et dans les tumeurs. Les vecteurs ciblent les récepteurs impliqués dans le « Receptor Mediated Transport » (RMT, un système physiologique pour le transport dans les cellules de substances endogènes). En combinant des médicaments ou des agents d’imagerie à ces vecteurs, VECT-HORUS leur permet de franchir des barrières biologiques qui limitent l’accès à leur cible, notamment la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Pour en savoir plus, consultez leur site internet.