Développement de stratégies thérapeutiques basées sur l'interférence ARN dans les encéphalopathies développementales et épileptiques.

Les encéphalopathies développementales et épileptiques (DEE) sont des maladies génétiques rares. Elles se caractérisent par l’apparition précoce de crises d’épilepsie, parfois dès le premier jour de vie, qui résistent aux traitements antiépileptiques. Le pronostic est sévère, avec un taux de mortalité élevé au cours des premières années de vie, ou une évolution vers des handicaps multiples graves. Aucun signe prénatal ou postnatal ne permet de prédire l’apparition de cette maladie avant les premières manifestations épileptiques. À ce jour, il n’existe aucun traitement curatif pour les patients. Au niveau moléculaire, le gène KCNQ2 est le plus souvent impliqué dans les formes précoces. KCNQ2 code pour une sous-unité d’un canal potassique tétramérique voltage-gated médiant le courant M. Les variantes dominantes négatives de perte de fonction (LoF) du gène KCNQ2 sont responsables de ces DEE, tandis que les variantes de gain de fonction (GoF) provoquent des déficiences intellectuelles (DI) de sévérité variable. De manière surprenante, des variantes génétiques provoquant une haplo-insuffisance (variants non-sens, frameshifts, délétions) sont responsables d’une forme bénigne d’épilepsie néonatale familiale (BFNE). Compte tenu de la grande diversité des variants observés et de la difficulté de réaliser des tests fonctionnels, il semble opportun de développer une stratégie adaptable à chaque situation. Actuellement, deux approches principales sont utilisées pour cibler et dégrader spécifiquement un ARN messager (ARNm) : l’interférence médiée par l’ARN double brin (ARNi) et les oligonucléotides antisens (OSA). Ces approches ont démontré leur potentiel thérapeutique, notamment dans des modèles murins d’épilepsie liés à des défauts des gènes SCN2A, SCN8A et DNM1.
L’objectif de ce projet est de développer une stratégie thérapeutique visant à inactiver l’allèle mutant du gène KCNQ2. L’hypothèse est qu’il serait possible de transformer le pronostic des patients d’une forme sévère à une forme bénigne.
Pour atteindre cet objectif, l’équipe de Neurogénétique Humaine du Centre Médical de Génétique de Marseille (MMG – Unité Inserm 1251) a développé ses propres modèles d’étude, et peut compter sur l’expertise complémentaire d’un large réseau de collaborateurs.

Nous recherchons un candidat enthousiaste pour le M2, ayant une formation en neurosciences ou en génétique moléculaire/humaine.
Il/elle doit être intéressé(e) par l'épilepsie, les maladies génétiques et la recherche préclinique, et désireux(se) d'interagir avec les autres membres de l'équipe pour effectuer un travail collaboratif.

Située au cœur du troisième centre hospitalier universitaire européen, le laboratoire Marseille Génétique Médicale (MMG) a une triple mission : décrypter les mécanismes impliqués dans les maladies génétiques, ouvrir de nouvelles voies diagnostiques et thérapeutiques et améliorer la qualité de vie des patients atteints de ces maladies rares. De la génétique des maladies rares à la biologie du développement, de l’épigénétique à la dynamique des génomes, de la bio-informatique à la biologie des systèmes, le MMG explore toutes les facettes de la discipline à travers une approche translationnelle centrée sur le patient.