Un gel miracle pour réparer son cerveau après un AVC ?

Christophe Pellegrino et Jérôme Laurin sont chercheurs à Aix-Marseille Université et ont co-publié en octobre 2018 un article scientifique dans la revue Biomacromolecules. Ils y explorent les propriétés d’un gel injectable et dégradable qui pourrait changer notre rapport aux traitements neuro-pharmacologiques. Quelles sont les implications de ces travaux ? Est-on sur les traces d’un nouveau traitement miracle ou est-ce sauter aux conclusions trop rapidement ?

Christophe Pellegrino est docteur en neurosciences et maître de conférences à Aix-Marseille Université. Au sein de l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMed), son travail porte sur la compréhension des mécanismes mis en place par le système nerveux central, et plus particulièrement le cerveau, afin de s’adapter et de répondre aux traumatismes cérébraux.

Jérôme Laurin est docteur en sciences du mouvement humain et maître de conférences à Aix-Marseille Université. Au sein de l’Institut des Sciences du Mouvement Étienne-Jules MAREY (ISM), son travail se concentre sur l’influence de l’exercice physique sur les plasticités cérébrale et musculaire ainsi que sur la récupération des accidents vasculaires.

Comment votre collaboration a-t-elle débuté ?

« Impliquer dans l’étude plusieurs équipes ayant des centres d’intérêt différents, permet de compléter notre approche, de mieux englober la problématique et de s’y intéresser de plusieurs points de vue. Au delà du besoin de transversalité, nous avions un intérêt commun à développer ce gel.

La collaboration a été initiée par Jérôme, avec qui je [Christophe Pellegrino] travaillais déjà sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Concernant la récupération post-AVC, j’ai une approche plus pharmacologique tandis que Jérôme s’intéresse de près au rôle de l’exercice physique. L’Institut de Chimie Radicalaire (ICR), notamment Didier Gigmes et Thomas Trimaille, collabore avec l’ISM depuis plusieurs années sur la fabrication et l’utilisation de gels dans le cadre de traumas touchant la moelle épinière. »

Comment en êtes-vous arrivé à travailler sur ce gel ?

« On en apprend tous les jours sur les AVC, la recherche avance doucement mais sûrement. On sait par exemple depuis peu que plus la reprise de l’activité physique est précoce plus la récupération est efficace. Alors qu’il y a encore quelques années, on pensait qu’on devait laisser le patient récupérer le plus possible, aujourd’hui l’on sait qu’il faut agir au plus vite après l’AVC.

Juste après un AVC, on observe une importante inflammation et une mort neuronale secondaire, c’est-à-dire que les neurones situés autour de la région initialement touchée vont eux aussi mourir. Ce sont ces neurones que les thérapies tentent de protéger ! Dans ce but, l’exercice physique est utile car il favorise la plasticité cérébrale, mais pas suffisamment. Des déficits persistent, ce qui motive notre démarche qui vise à coupler exercice et traitement pharmacologique. Globalement la monothérapie est peu efficace et il semble nécessaire de combiner les traitements.

Il existe d’ailleurs une forte demande dans la population. Suite à la sortie d’un article trop enthousiaste dans La Provence, nous avons reçu plusieurs appels de patients voulant absolument participer à une expérimentation avec le gel. Malheureusement, on n’y est pas encore. »

Quelles sont les particularités de ce gel ?

« Le principe en soi n’est pas nouveau ! L’originalité de notre recherche tient surtout dans la composition de l’hydrogel, de son évolution dans le temps mais aussi de sa capacité à progressivement se dégrader et libérer les molécules pharmacologiques — le traitement — qu’il contient. Cela nous permet de contrôler exactement la vitesse et la quantité de molécules diffusées selon une cinétique bien calibrée.

Notre produit est liquide à température ambiante et devient un gel à température physiologique, autrement dit à la température qui règne dans le cerveau, soit 37°C. L’état liquide permet de délivrer le traitement dans la région souhaitée, via une chirurgie beaucoup moins lourde que ce qui peut se faire habituellement dans les études précliniques. Il suffit d’une seule injection localisée en faisant un trou minime dans le crâne et non une craniotomie conséquente. Une fois dans le cerveau, le produit prend une forme de gel ce qui réduit fortement sa diffusion et permet un relargage pharmacologique très localisé. Les propriétés mécaniques des hydrogels sont très proches de celles du tissu nerveux.

Plus ce relargage est localisé, moins on touche de régions qui n’ont pas besoin d’action pharmacologique. La transformation liquide vers gel nous permet d’être très précis et donc de gagner en efficacité. Cela pourrait réduire les effets secondaires liés aux traitements pharmacologiques ».

Est-ce que le gel a des conséquences sur les cellules nerveuses ?

« D’après nos résultats actuels, le gel seul ne semble pas avoir d’effet délétère sur le fonctionnement des cellules nerveuses, probablement parce ce qu’il est synthétique — et non naturel comme d’autres hydrogels — et donc ne semble pas interagir directement avec elles. De même, ses produits de dégradation ne semblent pas provoquer d’inflammation, à l’inverse de la plupart des bio-hydrogels.

La méthode d’injection, quant à elle, ne provoque pas d’augmentation de la pression intracrânienne. En plus, réaliser une injection intracérébrale permet d’éviter de nombreux problèmes présents dans les autres modes d’administration ! Par exemple, lors des injections sanguines répétées, on envoie des doses très importantes pour qu’une petite partie puisse passer la barrière hémato-encéphalique, ce qui fait que l’ensemble de l’organisme est soumis à de fortes doses du produit pharmacologique. »

Est-ce qu’il serait adapté à tous les types de médicaments ?

« Dans son état actuel, le gel ne peut contenir et diffuser qu’une partie des molécules utilisées en pharmacologie, celles dites « hydrophobes », à cause essentiellement des compatibilités chimiques. »

Quelles sont les limites de vos travaux ?

« Pour l’instant, nous sommes dans une phase fondamentale d’identification du gel. Nous sommes dans une phase de validation préclinique et il y a encore beaucoup à faire avant le moindre essai clinique. Ça ne peut pas se faire dans l’immédiat. Il faut d’abord s’assurer que le gel permet de relarguer les composés que l’on veut, aux doses désirées et pendant suffisamment longtemps, tout en n’engendrant pas ou peu d’effets secondaires. C’est surtout sur ça que la technique sera jugée ! C’est pour cela que l’on veut injecter une dose appropriée et de façon plus localisée. Il faut donc qu’au final le produit pharmacologique diffusé produise ses effets bénéfiques de manière optimale, tout en ayant moins d’effets secondaires, que lorsqu’il est injecté par d’autres voies, par exemple via intraveineuse. »

Quelle est la suite ?

« Il faut que l’on continue d’étudier la cinétique de dégradation du gel dans des conditions in vivo et que l’on évalue la balance bénéfice/risque de la technique pour savoir si cela vaut le coup de passer à des expérimentations chez l’humain à moyen ou long terme.

La suite de l’étude a déjà commencé et nous sommes en train d’évaluer sur l’animal les gains permis par la technique dans un laps de temps très court, jusqu’à 1 semaine après une lésion. Cette fenêtre temporelle correspond à peu près aux trois premiers mois post-lésionnels chez l’humain. On se concentre sur ce laps de temps car il semble que ce soit la période où les traitements ont le plus d’effets sur la récupération. »

Pourrait-on envisager un passage à des essais cliniques ?

« Il existe des études qui utilisent des hydrogels sur des primates et qui fonctionnent plutôt bien, avec une distribution très locale des traitements, sans dispersion du produit. Mais l’expérimentation clinique chez l’humain est beaucoup plus compliquée, notamment à cause de la forte variabilité interindividuelle des patients. Entre l’âge, le sexe, le poids, l’importance et les conditions de l’AVC, l’importance de la récupération et de nombreux autres facteurs, on peut dire que chaque patient est unique. Parler de tests chez l’homme est prématuré, nous n’y sommes pas encore. »

Existe-t-il d’autres équipes de recherche qui travaillent sur le même sujet ?

« À ma connaissance, il n’existe pas d’autres équipes qui travaillent sur le même hydrogel dans le cadre de l’AVC. Mais, l’utilisation d’hydrogel sur des thématiques cliniques est une voie émergente qui est en pleine ébullition. »

Référence complète de l’article : Vincent Pertici, Caroline Pin-Barre, Claudio Rivera, Christophe Pellegrino, Jérôme Laurin, Didier Gigmes and Thomas Trimaille. Degradable and injectable hydrogel for drug delivery in soft tissues. Biomacromolecules, American Chemical Society, In press, 〈10.1021/acs.biomac.8b01242〉〈hal-01961903〉