Physiopathologie du syndrome de Rett : De la compréhension des mécanismes physiopathologiques aux approches de thérapie génique

Description

Le gène MECP2 (Methyl-CpG binding protein), localisé sur le chromosome X code pour une protéine nucléaire hétérochromatinienne (Bienvenu and Chelly, 2006 ; Chahrour and Zoghbi, 2007). MeCP2 est nécessaire pour le bon fonctionnement cérébral tout au long de la vie. Chez l’homme, des mutations dans le gène MECP2 sont à l’origine de maladies neurologiques dont la principale est le Syndrome de Rett (RTT). Des mutations de MECP2 sont retrouvées dans 95% des cas typiques de RTT (Amir et al, 2005). Cette pathologie a une prévalence de 1/15000 naissances et touche essentiellement les filles. Le décours de la pathologie est caractérisé par un arrêt du développement entre 6 et 18 mois après la naissance. Les patientes présentent un ensemble de signes caractéristiques dont la régression des capacités acquises, stéréotypies manuelles, perte du langage, troubles comportementaux et une déficience intellectuelle sévère (Hagberg et al, 1983 ; Chahrour and Zoghbi, 2007, Neul et al, 2010). Nous avons au laboratoire une colonie de souris modèles présentant une mutation dans le gène Mecp2 et qui miment parfaitement le décours de la pathologie. Nos travaux consistent à mieux comprendre la pathologie en utilisant ces modèles murins mais également à développer des arroches thérapeutiques (pharmacologie ou thérapie génique). Dans le passé nous avons déjà identifié et publié un certain nombre d’anomalies neuronales et identifié des molécules capables de corriger ces anomalies. Une de ces molécules a été évalué dans un essai clinique de phase 2a et une deuxième devrait l’être bientôt. Le stage de master que nous proposons sera consacré à l’évaluation et la caractérisation cellulaire et moléculaire des effets d’un traitement par thérapie génique des souris modèles de la pathologie.

Profil recherché

Nous recherchons un candidat au doctorat enthousiaste, ayant d'une formation en neurosciences. Il/elle doit être disposé(e) à travailler avec des rongeurs. Il/elle doit s'intéresser aux maladies génétiques et à la recherche préclinique, et être désireux(se) d'interagir à l'intérieur et à l'extérieur de notre équipe pour effectuer un travail en collaboration. Des compétences multidisciplinaires au sein de notre groupe (neurophysiologie, génétique moléculaire, neurosciences cliniques) ou chez les collaborateurs (criblage pharmacologique à haut débit, protéomique) assureront un encadrement adéquat pour les différents aspects du projet.

Établissement d'accueil

La stage s’effectuera au sein de l’unité de recherche U1251/Marseille Medical Genetics (MMG), située à la faculté de Médecine de la Timone à Marseille. Cette unité regroupe 150 chercheurs, cliniciens, ingénieurs, post-docs et étudiants et a pour ambition de décrypter les mécanismes impliqués dans les maladies génétiques rares, d’ouvrir de nouvelles voies diagnostiques et thérapeutiques et d’améliorer la qualité de vie des patients affectés par ces maladies rares. L’unité aborde des thématiques de recherche très variées à travers une approche translationelle centrée sur le patient et des technologies de pointe au sein de cinq plateformes (reprogrammation cellulaire, génomique et bioinformatique, plateforme de comportement animal etc.)
Notre groupe étudie des modèles de souris pour les maladies neurologiques depuis 15 ans. Nous connaissons bien le phénotypage moteur et cognitif et la recherche préclinique utilisant la pharmacologie ou la thérapie génique. Des autorisations de comités ad hoc ont été obtenues pour nos projets. L’équipe est constamment financée (AFM, ANR AFSR) et nos travaux visent à mieux comprendre l’impact des mutations de Mecp2 En plus de ce financement, l’équipe bénéficie de plusieurs financements provenant de fonds privés et de fondations.