Offre de stage

Le clivage protéolytique comme lien entre la protéine tau et l’amyloïde béta dans la maladie d’Alzheimer

Période :   au

Objectif du stage est de montrer si MT5-MMP (MT5), une protéase de la famille des métalloprotéases matricielles (MMP) découverte par l’équipe « Plasticité et Dégénérescence Neurales » de l’institut de Neurophysiopathologie (INP) comme impliquée dans le métabolisme de la protéine précurseur amyloïde (APP), est aussi impliquée dans le métabolisme de la protéine Tau. Dans ce contexte, notre hypothèse est que MT5 contrôle, dans la Maladie d’Alzheimer (MA), non seulement l'amyloïdogenèse, la neuroinflammation, la perturbation synaptique mais aussi le métabolisme de la protéine Tau en modulant sa protéolyse et sa phosphorylation. Pour valider notre hypothèse nous utiliserons des neurones issus de modèle murins, de cellules IPs issus de patient atteint de la MA ainsi que des approches biochimiques et biophysiques afin de caractériser les clivages et les phosphorylations de tau induits par la présence de MT5. Les données générées dans le cadre de ce projet ouvriront la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques pour le traitement de la MA et d'autres maladies neurodégénératives.

Description

L’espérance de vie augmente dans les pays industrialisés et les maladies neurodégénératives telles que la MA deviendront rapidement un problème majeur de santé publique. Les biomarqueurs du développement la MA sont d’une part, l’accumulation du peptide bêta-amyloïde (Ab) et l’accumulation de protéine Tau sous forme d’agrégats pathologiques. Jusqu’à présent, le fait de ne cibler qu’un seul de ces événements semble insuffisant pour traiter et même ralentir le développement de la MA. Il est donc urgent de trouver de nouvelles cibles dont la modulation permettrait d’éviter l’amyloïdogenèse, la neuroinflammation, le dysfonctionnement synaptique et la pathologie Tau tout en conservant l’ensemble de la mécanique physiologique du cerveau. Dans ce contexte, notre hypothèse de travail suggère que MT5 peut être une de ces cibles. MT5 est une métalloprotéinase matricielle de type membranaire principalement exprimée dans les neurones aux niveaux des synapses, capable de contrôler l’activité synaptique et impliquée dans la réponse inflammatoire. MT5 est capable de cliver la protéine précurseur amyloïde (APP), précurseur de Ab, pour générer les fragments toxiques et stimuler la production de Ab. Dans le modèle murin 5xFAD (Tg) de la MA, sa déficience (TgMT5-/-) induit une réduction de la charge amyloïde, de la réactivité gliale et de la production de médiateurs inflammatoires ainsi qu’une amélioration de la potentialisation, de l’apprentissage et de la mémoire à long terme. Ces résultats sur M24 suivent ceux de l’asparagine endopeptidase (AEP), une cystéine protéinase lysosomale qui par ailleurs est capable de cliver la protéine Tau pour libérer le un fragment toxique. Nos résultats préliminaires montrent dans les neurones de souris Tg et dans les cellules IPs de patients atteints de la MA que la présence de MT5 entraine un clivage de tau.
Le stage de master que nous proposons sera consacré d’une part à la caractérisation par spectrométrie de masse, des fragments protéolytiques de tau issus des neurones de souris Tg et des cellules hiPSC et d’autre part à la mise au point de conditions protéolytiques in vitro, reproduisant ce clivage. La neurotoxicité de ces peptides sera alors vérifiée sur des lignées cellulaires neuronales. Ce stage s’effectuera au sein de l’équipe «Cytosquelette et neurophysiopathologie » en étroite collaboration avec l’équipe « « Plasticité et Dégénérescence Neurales ».

Profil recherché

Nous recherchons un(e) candidat(e) très motivé(e) qui s'intéresse à la biologie cellulaire, moléculaire, la biochimie et aux biotechnologies et qui possède de solides connaissances dans le domaine des neurosciences. Le(la) candidat(e) doit avoir un vif intérêt pour les pathologies du cerveaux liés telle que la maladie d’Alzheimer. Le (la) candidat(e) doit être travailleur (se), curieux (se), aimer le travail en équipe et surtout la pluridisciplinarité car le sujet bien qu’étant en neurologie va faire appel à des méthodes allant de la biologie cellulaire et la culture de neurone aux méthodes analytiques de la biophysique.

Établissement d'accueil

L’Institut de NeuroPhysiopathologie (INP – UMR7051) a été créé le 1er janvier 2018 et est dirigé par Michel KHRESTCHATISKY. Il est localisé sur le site Timone de la Faculté de Médecine de Marseille et a pour tutelles Aix-Marseille Université (AMU) et le CNRS. L’INP rassemble 11 équipes représentant 150 personnes, dont la moitié sont des personnels statutaires. Les principaux objectifs de l’Institut sont d’étudier à un niveau fondamental, à travers des modèles animaux et cellulaires (y compris la reprogrammation / modélisation de cellules iPS), à différents niveaux d’intégration (du moléculaire aux modèles animaux) et dans divers contextes pathologiques, les interactions entre les cellules neuronales, gliales, endothéliales et immunitaires, et leurs rôles dans la plasticité des réseaux de neurones, dans les horloges biologiques et dans la fonction cognitive. Les équipes de l’Institut étudient, au cours du développement et du vieillissement différentes maladies, dont la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques, les processus neuro-inflammatoires et neurodégénératifs, le glioblastome, la tumorigenèse, l’angiogenèse et des altérations de la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Les équipes de l’INP promeuvent le développement d’approches diagnostiques et thérapeutiques, basées notamment sur l’identification de bio-marqueurs et de cibles thérapeutiques, sur le développement de nouvelles molécules thérapeutiques et sur des stratégies de thérapie cellulaire impliquant des cellules souches olfactives et des cellules iPS. Les équipes ambitionnent la valorisation et les partenariats avec l’industrie pharmaceutique, notamment à travers la création d’un « Laboratoire Commun de Recherche (LabCom) » avec la société de biotechnologie VECT-HORUS. Ce partenariat vise à développer de nouvelles stratégies de vectorisation dans le système nerveux central, ainsi que des agents thérapeutiques ou d’imagerie novateurs, qui bénéficieront de ces stratégies pour améliorer leur délivrance et leur efficacité cérébrales.

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