Offre de stage

Evaluation d’antagonistes du récepteur H3 à l’histamine pour le traitement de déficits cognitifs dans des modèles murins de maladies neurologiques

Période :   au

Il s'agit d'un stage de recherche en entreprise, en pharmacologie in vivo chez la souris dans le domaine des Neurosciences.

Description

Ce projet vise à tester l’effet procognitif d’antagonistes du H3R (dont le Pitolisant) dans des modèles souris de maladies neurologiques. Jusqu’à présent, le Pitolisant a été utilisé en clinique pour ses propriétés éveillantes en raison du rôle primordial de l’histamine dans la régulation du cycle veille-sommeil. Cependant, des données précliniques suggèrent également un effet procognitif du Pitolisant et d’autres antagonistes du H3R, qui améliorent la consolidation de la mémoire dans différentes tests comportementaux chez la souris. De façon intéressante, des données cliniques suggèrent également une action procognitive du Pitolisant chez des patients narcoleptiques, mais également chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi. Par conséquent, nous pensons que les antagonistes du H3R pourraient être utilisés pour traiter les déficits cognitifs associés à plusieurs maladies neurologiques, et nous prévoyons d’utiliser des modèles murins (en particulier des modèles souris de maladies génétiques) afin de tester cette hypothèse. Ces modèles souris présentant des déficits cognitifs seront traités avec des antagonistes du H3R, et leur performance sera testée dans plusieurs tests comportementaux évaluant la locomotion, l’anxiété, et différents types de mémoire, en comparaison avec des souris contrôles. L’analyse comportementale nous permettra de déterminer si les antagonistes du H3R peuvent améliorer les déficits cognitifs dans ces modèles murins de maladies neurologiques. De plus, nous disséquerons les mécanismes moléculaires d’action des antagonistes du H3R chez ces souris présentant des troubles cognitifs. En effet, les H3Rs en tant qu’autorécepteurs contrôlent la transmission histaminergique (qui est augmentée par les antagonistes du H3R), mais ils modulent également plusieurs autres neurotransmetteurs en tant qu’hétérorécepteurs. Nous caractériserons donc l’effet médié par les H3R sur ces neurotransmetteurs et sur le système histaminergique dans les modèles murins en utilisant des mesures neurochimiques et des quantifications des ARNm dans plusieurs structures cérébrales.

L’étudiant·e sera formé·e aux expériences comportementales chez la souris (test d’Open Field, de labyrinthe en croix surélevé, du labyrinthe de Barnes, du labyrinthe en Y, du Conditionnement pavlovien, de reconnaissance de nouvel objet…) et à la pharmacologie (préparation de solutions et administrations aux souris par voie intrapéritonéale, subcutanée ou orale). L’étudiant·e aura également l’opportunité de suivre les expériences de biologie moléculaires et de neurochimie.

Profil recherché

L’étudiant·e devra presenter un intérêt particulier pour les Neurosciences et la Pharmacologie, et être prêt à travailler avec des souris. Une expérience passée de comportement animal serait un avantage. L’étudiant·e devra être habitué·e à lire la littérature scientifique en anglais, et ses capacités organisationnelles, son autonomie et son dynamisme seront appréciés.

Établissement d'accueil

Bioprojet Biotech est une société de recherche pharmaceutique indépendante fondée en 1982 par le Progresseur Jean-Charles Schwartz, qui a découvert le récepteur H3 à l’histamine (H3R) et le récepteur D3 à la dopamine. Ce travail de recherche fondamentale a conduit au développement du premier agoniste inverse/antagoniste du H3R autorisé en clinique (pitolisant, Wakix®) et utilisé comment agent éveillant et anticataplectique pour le traitement de patients narcoleptiques en Europe et aux U.S.A. (où il a reçu la désignation de « breakthrough therapy » avec approbation rapide par la FDA en 2018). Notre société se démarque par la force d’innovation de notre centre de recherche préclinique multidisciplinaire impliqué dans toutes les étapes du développement de médicaments, depuis la conception de nouvelles molécules chimiques (département de chimie) au test de ces composés in vitro (département de biochimie et de biologie moléculaire) et in vivo (départements de pharmacologie et de pharmacocinétique). Nous sommes donc en constante recherche de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes et d’applications cliniques pour nos composés, plus spécifiquement dans le système nerveux central.

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