Offre de stage

Etude comparée de 4 modèles rats de spasticité.

Période :   au

La spasticité est un trouble moteur associé aux lésions neurologiques. Cette conséquence physiologique se caractérise par une augmentation du tonus musculaire et des spasmes. Elle handicape lourdement 12 millions de patients dans le monde pour lesquels il n’existe aucun traitement satisfaisant. Différents modèles rats permettent d’étudier la pharmacologie de thérapies innovantes. D’autres sont en cours de développement entre nos mains.

L’objectif de ton projet sera de comparer, en 5 mois, le degré de prédictivité et reproductibilité de 4 modèles rats de spasticité.

Description

DESCRIPTION DE LA PATHOLOGIE ET DU PROJET

Objectif
L’objectif de ton projet sera de comparer, en 5 mois, le degré de prédictivité et reproductibilité de 4 modèles rats de spasticité.

Epidémiologie
La spasticité est un trouble moteur associé aux atteintes du cerveau ou de la moelle épinière. Cette conséquence physiologique touche 12 millions de patients dans le monde. La prévalence varie selon le type de lésion initiale : 75 % après une lésion de la moelle épinière, 80 % après une paralysie cérébrale, 30 % après un Accident Vasculaire Cérébral (AVC – le plus gros marché), 85 % en cas de sclérose en plaque et 20 % après un traumatisme cérébral.
Pour ce projet, tu compareras la spasticité induite par lésion de la moelle épinière, AVC et paralysie cérébrale.

Symptômes
La spasticité se caractérise par une augmentation vitesse dépendante du réflexe tonique d’étirement, associée à une exagération des réflexes ostéotendineux, une augmentation du tonus musculaire et des raideurs. D’autres symptômes peuvent compléter le tableau clinique comme des spasmes, une dystonie, des clonies, des réflexes de cisaillement, des postures ou des positions anormales du corps.
Tu étudieras la spasticité au travers de 2 symptômes : l’exagération du réflexe tonique d’étirement et les spasmes.

Evaluation chez l’homme
Le diagnostic de la spasticité fait intervenir :
• 3 échelles de score : Ashworth, Tardieu et Penn
• une évaluation électro-physiologique, laquelle étudie le rapport entre le réflexe de Hoffmann (réflexe H) et le réflexe M. Le réflexe H est induit par une stimulation électrique percutanée de faible intensité. Il correspond au recrutement des fibres afférentes Ia qui activent de façon monosynaptique les motoneurones alpha homonymes. Le réflexe M est obtenu par stimulation de forte intensité. Il correspond au recrutement direct des fibres motrices. Le ratio Hmax/Mmax est un marqueur de l’excitabilité des motoneurones.
Comme chez l’homme, tu utiliseras des méthodes électromyographiques chez le rat pour suivre l’émergence et l’évolution de la spasticité au cours du temps.

Physiopathologie
La spasticité émerge plusieurs semaines après l’atteinte neurologique initiale. Elle résulte de changements dans la transmission des réflexes mono- et polysynaptiques aboutissant à une hyperexcitabilité du réflexe d’étirement, laquelle est due à :
• une augmentation de l’excitabilité des motoneurones et des interneurones
• une réduction de l’inhibition présynaptique (cible de nombreuses molécules anti-spastiques comme le Baclofène et les benzodiazépines) et réciproque Ia qui pourrait rendre compte des phénomènes de co-contractions observés
Sur le plan cellulaire, 2 mécanismes sont souvent proposés pour expliquer la spasticité :
• une hyperexcitabilité des motoneurones due à la résurgence spontanée des courants sodiques et calciques entrants persistants
• une baisse de l’inhibition synaptique liée à réduction de l’expression des canaux ioniques KCC2 perméables aux ions chlorure (Cl-)
Ton travail consistera à comparer et corréler l’évolution de l’expression des canaux ioniques KCC2 au cours du temps et entre les différents modèles.

Des traitements peu efficace, aux importants effets secondaires
La prise en charge des patients doit être la plus précoce possible. Elle est pluridisciplinaire et fait intervenir : la kinésithérapie, qui prévient et soulage partiellement la spasticité, la pharmacologie, 3 familles de médicaments sont disponibles (les GABAergiques, les agonistes α2 adrénergiques centraux et les anti-spastiques d’action périphérique) et la chirurgie, qui est utilisée en dernier recours. Aucun de ces traitements ne soulage de façon satisfaisante la spasticité et les médicaments disponibles ont d’importants effets secondaires. La spasticité est un important besoin médical non satisfait.
Seulement si le temps le permet, tu valideras les modèles avec un traitement de référence, le Baclofen.

Contexte économique
Le coût de la prise en charge des patients spastiques est élevé (de 229.800€ et 114.300€). Les coûts associés aux soins médicaux représentent de 0,7 % à 8,7 % des coûts globaux. La part la plus importante des dépenses (de 43 % à 64 %) est associée à la prise en charge à domicile des patients.
Le marché des traitements symptomatiques est en pleine croissance (prévalence Top 7 : 6 Mn, valorisation : 2,4 Md $, TCAM 4, 16 %) du fait d’une plus grande sensibilisation des patients, des efforts de recherche, de la modification du style de vie, des progrès dans l’industrie de la santé et de l’augmentation du revenu par habitant dans les marchés émergents.

Livrables projet
1. Pour l’entreprise
Dans des modèles rats (n=10) de contusion et transection médullaire, d’AVC et de restriction sensorimotrice, tu devras :
• comparer la cinétique d’établissement de la spasticité au cours du temps par électromyographie (réflexe H et spasmes)
• comparer la reproductibilité
• corréler l’établissement du symptôme avec l’expression du marqueur biologique KCC2 (Western Blot)
• valider l’efficacité thérapeutique d’une molécule de référence (si le temps le permet = livrable secondaire)
2. Pour toi
Un rapport qui répond parfaitement aux attentes (fond, forme) des membres du jury de M2. Une partie de ton travail consistera donc à questionner tes enseignants pour savoir ce qu’ils attendent de toi !

Notre engagement
Nous t’accompagnerons à chaque étape du projet. A l’issue de celui-ci tu sauras :
• gérer un projet : définir l’objectif, lister les tâches, calculer les délais, établir un GANTT et rassembler les moyens humains et matériels
• ce qu’est la pharmacologie recherche et comment l’utiliser pour apporter de nouvelles solutions thérapeutiques aux patients
• définir la spasticité et pourquoi il faut aider les patients
• modéliser la spasticité chez le rongeur et l’étudier (chirurgie, électromyographie, biologie moléculaire)
• évaluer l’efficacité d’un composé thérapeutique de référence
Finalement, tu disposeras de toutes les connaissances et outils pour entamer sereinement une thèse CIFRE au sein d’NSrepair !

Profil recherché

Être à l’aise et bienveillant envers les animaux de laboratoire, notamment les rongeurs, est obligatoire. Ne pas avoir peur du sang serait un plus appréciable ! Une bonne maitrise des outils informatiques est également nécessaire.

Tu réunis les caractéristiques suivantes :
• tu es passionné par le vivant et les Neurosciences
• tu es engagé et tenace : tu ne lâches rien, surtout si le projet n’évolue pas comme tu l’espérais
• tu as l’esprit sportif : tu sais jouer l’équipe
• tu es communicant et bon négociateur
• tu n’as pas peur de la complexité et du changement : adaptabilité est ton maître-mot
• tu as un solide appétit et tu sais préparer de bons gâteaux : notamment pour les anniversaires

I WANT YOU FOR NSrepair!

Établissement d'accueil

Qui sommes-nous ?

NSrepair est une entreprise biopharmaceutique, spécialisée dans la recherche préclinique pour les lésions brutales du système nerveux. Notre expertise porte sur les traumatismes aigüs, les accidents vasculaires cérébraux et les symptômes associés tels que la spasticité. Pour ces indications, les activités de l’entreprise se divisent en 2 bras complémentaires :
• la recherche et le développement pharmacologique* de thérapies innovantes pour la spasticité : activité pour laquelle nous sollicitons l’aide d’un collaborateur étudiant en M2 Neurosciences
• la prestation de services en pharmacologie in vivo pour l’industrie pharmaceutique

Concrètement, notre mission est de maximiser les chances de succès des composés thérapeutiques innovants lors des premiers essais chez l’homme.

*C’est quoi la pharmacologie ? Partie intégrante des études précliniques, elle recouvre la :
• pharmacodynamie (PD) : ce que fait une molécule à un organisme vivant (efficacité, toxicité)
• pharmacocinétique (PK) : ce que fait l’organisme à une molécule (administration, distribution, métabolisme, excrétion)

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