NICN - UMR 7259

Neurobiologie des Interactions Cellulaires et Neurophysiopathologie

Directeur : Michel KHRESTCHATISKY

Faculté Médecine Nord
CS80011
51 Bd Pierre Dramard
13916 Marseille CEDEX 20
France

Avec des compétences complémentaires sur modèles animaux et in vitro, les 4 équipes du laboratoire étudient des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent les bases neurales du fonctionnement et dysfonctionnement du cerveau. En particulier, elles s’intéressent à la plasticité neuronale et aux processus mnésiques, ainsi qu’aux processus neurodégénératifs et neuro-inflammatoires impliqués par exemple dans la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques ou les traumatismes médullaires. Les équipes valorisent leur recherche avec i) des approches de thérapie cellulaire dans le système nerveux central (avec des cellules neurales et des cellules souches de la muqueuse olfactive nasale); ii) des approches de thérapie moléculaire avec des agents qui contrôlent l’action des protéases matricielles, la neuro-inflammation, le recrutement leucocytaire, la régénération axonale; iii) des stratégies innovantes de vectorisation pour l’adressage de médicaments ou d’agents d’imagerie au système nerveux central (SNC) à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Le laboratoire NICN en images

Les équipes de recherche

Toutes les équipes du NICN sont rattachées au master de neurosciences. Elles peuvent donc toutes accueillir des étudiants stagiaires de ce master et leur proposer un sujet de thèse pour le concours de l’école doctorale.

Barrière hémato-encéphalique et neuroinflammation (Michel Khrestchatisky)

Contrairement aux vaisseaux du reste de l’organisme, la BHE est caractérisée par  des jonctions cellulaires serrées particulièrement étanches qui régulent très efficacement les échanges moléculaires et cellulaires entre sang et parenchyme nerveux. Le recrutement des leucocytes est une étape essentielle des processus neuro-inflammatoires associés à de nombreuses pathologies et lésions du SNC; ce recrutement dépend de différents médiateurs qui modulent localement et éventuellement transitoirement les propriétés de la BHE pour augmenter ou au contraire diminuer sa perméabilité.

Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la fragilisation et la perméabilité de la BHE dans un contexte neuro-inflammatoire restent encore mal connus et sont au centre de nos projets.

Par ailleurs, nous nous intéressons à des familles de récepteurs impliqués dans des processus de transport à travers la BHE et nous développons des molécules vecteurs qui se lient de manière spécifique à ces récepteurs afin de favoriser le transport d’agents thérapeutiques et d’imagerie à travers cette barrière. Ces projets sont réalisés en partenariat avec la société Vect-Horus, spin off du laboratoire.

Membres

Michel Khrestchatisky, Philippe Benech, Anne Bernard, Daniel Bertin, Amandine Bonnet, Romy Cohen, Max de Reggi, Sophie Desplat-Jego, Nicolas Gaudin, Bouchra Gharib, Stéphane Girard, Grigorios Kyriatzis, Delphine Stephan, Manuel Van Gijsel Bonnello, Karine Varini. Total : 3 HDR.

Axes de recherche

  1. Etude des effets de la cytokine pro-inflammatoire TWEAK sur les propriétés de la BHE
  2. Inhibition de la migration trans-endothéliale des cellules inflammatoires et stimulation de métabolisme énergétique : deux facettes d’une molécule neuroprotectrice, la pantéthine
  3. Neuromodulation de la perméabilité de la BHE ; vectorisation de molécules à travers la BHE.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie
  • en flux
  • Microscopie
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal

Mots-clés

Barrière hémato-encéphalique, interactions neuro-immunes, agents thérapeutiques, vectorisation, neuro-inflammation, sclérose en plaques, Alzheimer, analyses transcriptionnelles

Cognition et comportement des animaux - Développement de méthodes et technologies innovantes - Pathologies du système nerveux

Dégénérescence et plasticité neurales (Santiago Rivera)

Nous étudions les mécanismes fondamentaux de neurodégénérescence, de plasticité et d’inflammation dans le système nerveux central, avec une ouverture vers les stratégies neuroprotectrices et/ou neuroréparatrices. Le thème central d’étude est le rôle des métalloprotéases matricielles (MMP) dans ces processus, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons découvert des nouveaux rôles pro-amyloïdogéniques et pro-inflammatoires de certains MMP (i.e. MT-MMP), qui suggère que ces protéases pourraient être des nouvelles cibles thérapeutiques. Nous validons ces cibles et étudions leurs mécanismes d’action sur de modèles in vivo et in vitro de la pathologie, à l’aide de techniques de biologie moléculaire et cellulaire, de biochimie, d’anatomie fonctionnelle, d’imagerie, de pharmacologie, de comportement et de cellules IPS de patients Alzheimer en collaboration avec des cliniciens et d’autres équipes du laboratoire. Nous étudions également l’impact de la neuroinflammation sur l’intégrité et la dynamique des synapses, ainsi que le rôle joué par des protéines associés au cytosquelette dans la régulation de ces processus.

Membres

Santiago Rivera, Kévin Baranger, Amandine Bonnet, Eliane Charrat, Lotfi Ferhat, José Morales Poole Jean-Michel Paumier. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

  1. Maladies neurodégénératives, protéases et neuroinflammation : mécanismes d’action et validation thérapeutique.
  2. Inflammation et synapses: rôle du cytosquelette.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Imagerie cérébrale – Animal

Mots-clés

Alzheimer, protéases, amyloid, neuroinflammation, mort neuronale cytokines, cytosquelette, réparation, glia, synapse, apprentissage

Cognition et comportement des animaux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Plasticité olfactive et réparation du système nerveux (François Féron)

Notre équipe a co-découvert et caractérisé les cellules souches olfactives de la cavité nasale. Nous utilisons ces cellules pour étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les troubles du spectre autistique. Une expression anormale d’une enzyme (MOCOS) a été mise en évidence. Nous évaluons désormais le rôle de cette enzyme au cours du développement cérébral et tentons d’identifier des médicaments qui restaurent l’expression de MOCOS. L’équipe utilise également des cellules souches olfactives humaines pour réparer le corps. Nous avons transplanté ces cellules dans des modèles d’amnésie et de la maladie d’Alzheimer (MA). Nous concevons actuellement de nouveaux protocoles pour la différenciation des cellules souches en neurones dopaminergiques. Par ailleurs, des essais cliniques ciblant la réparation nerveuse et osseuse sont en préparation. En parallèle, afin d’améliorer la récupération fonctionnelle, l’équipe évalue les rôles immuno-modulateurs et neurotrophiques de la vitamine D. Nos études précliniques sur des modèles de paraplégie et de MA sont très encourageantes.

Membres 

François Féron, Lucile Fievet, Madeleine Garcia, Bruno Gepner, Stéphane Girard, Emmanuelle Lacassagne, Véréna Landel, Maria Morello, Emmanuel Nivet, Pauline Rontani, Gaëlle Guiraudie, Fanny Gaudel. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

  1. Cellules souches olfactives, outil diagnostique.
  2. Cellules souches olfactives, outils de thérapie cellulaire.
  3. Vitamine D, hormone neurostéroide

Techniques 

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Comportement animal
  • Imagerie cérébrale – Animal
  • Analyse de données médicales
  • Bioinformatique

Mots-clés

Cellules souches, système olfactif, plasticité, neurogenèse, thérapie cellulaire, vitamine D, autisme, maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer, traumatisme médullaire

Cognition et comportement des animaux - Cognition et comportement humains - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes sensoriels

Neurobiologie des processus mnésiques (François Roman)

L’équipe travaille sur les modifications du substrat neurobiologique au cours des processus d’apprentissage et de mémorisation, y compris dans des conditions pathologiques. L’hypothèse sous-jacente est que l’élaboration des traces mnésiques durables repose sur le marquage de réseaux neuronaux spécifiques. Ces mécanismes de plasticité synaptique résultent de modifications moléculaires et de changements structuraux qui restent, pour une grande part, à identifier et à intégrer au niveau comportemental.

Chez la souris, nous avons développé une nouvelle épreuve olfactive, « le labyrinthe olfactif tubulaire », où nous testons l’effet de molécules ou de manipulations génétiques sur les différentes sous-catégories de mémoire. Nous avons observé des modifications structurales spécifiques de la densité dendritique dorsale et apicale des cellules pyramidales du champ CA1 de l’hippocampe, spécifiquement amplifiées par un agoniste des récepteurs 5-HT4 connu pour son effet promnésiant. Actuellement, nous utilisons cette épreuve dans un modèle de la maladie d’Alzheimer (souris transgéniques 5XFAD).

Toujours avec pour objectif de créer des modèles animaux pour étudier la mémoire, nous avons développé un paradigme de tâches différées chez la souris qui met en évidence des déficits spécifiques tels qu’ils sont observés chez des patients atteints d’un syndrome frontal, avec notamment un comportement de persévération.

Enfin, dans l’optique de pallier des déficits mnésiques dans nos modèles de syndrome amnésique chez la souris, une nouvelle approche a consisté à effectuer des greffes intra-hippocampiques de cellules souches adultes de la muqueuse olfactive humaine. Suite à ces greffes, nous avons observé une récupération des capacités mnésiques et la capacité de ces cellules à acquérir un phénotype neural ou glial. Nous réalisons actuellement des greffes autologues chez des rats dans des modèles d’amnésie et de traumatismes médullaires.

Membres

François Roman, Guy Escoffier, Evelyne Marchetti-Gauthier, Martine Migliorati, Kévin Sadelli, Elodie Salebert, Gilles Sicard, Jean-Claude Stamegna, Antoine Veron. Total : 3 HDR.

Axes de recherche

  • Effet d’un agoniste des récepteurs 5-HT4 sur la structure des dendrites des neurones hippocampique
  • Performances mnésiques d’un modèle de la maladie d’Alzheimer (souris transgéniques 5XFAD) dans un labyrinthe olfactif tubulaire
  • Test de tâches différées chez un modèle souris de syndrome frontal
  • Greffes autologues de cellules souches adultes chez des rats modèles d’amnésie ou de traumatismes médullaires.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Tests psychophysiques
  • Imagerie cérébrale – Animal

Mots-clés

Plasticité synaptique, apprentissage, mémoire, récepteurs 5HT4, pathologies mnésiques, greffes, cellules souches olfactives, maladie d’Alzheimer, troubles frontaux, traumatismes médullaires

Cognition et comportement des animaux - Cognition et comportement humains - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes sensoriels
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