INP - UMR 7051

Institut de Neurophysiopathologie

Directeur : Michel KHRESTCHATISKY

Faculté Médecine Nord
CS80011
51 Bd Pierre Dramard
13916 Marseille CEDEX 20
France

Avec des compétences complémentaires sur modèles animaux et in vitro, les 11 équipes du laboratoire étudient des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent les bases neurales du fonctionnement et dysfonctionnement du cerveau. En particulier, elles s’intéressent à la plasticité neuronale et aux processus mnésiques, ainsi qu’aux processus neurodégénératifs et neuro-inflammatoires impliqués par exemple dans la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques ou les traumatismes médullaires. Les équipes valorisent leur recherche avec i) des approches de thérapie cellulaire dans le système nerveux central (avec des cellules neurales et des cellules souches de la muqueuse olfactive nasale); ii) des approches de thérapie moléculaire avec des agents qui contrôlent l’action des protéases matricielles, la neuro-inflammation, le recrutement leucocytaire, la régénération axonale; iii) des stratégies innovantes de vectorisation pour l’adressage de médicaments ou d’agents d’imagerie au système nerveux central (SNC) à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Le laboratoire INP en images

Les équipes de recherche

Toutes les équipes de l’INP sont rattachées au master de neurosciences. Elles peuvent donc toutes accueillir des étudiants stagiaires de ce master et leur proposer un sujet de thèse pour le concours de l’école doctorale.

BHE et neuroinflammation (Michel Khrestchatisky)

Contrairement aux vaisseaux du reste de l’organisme, la BHE est caractérisée par  des jonctions cellulaires serrées particulièrement étanches qui régulent très efficacement les échanges moléculaires et cellulaires entre sang et parenchyme nerveux. Le recrutement des leucocytes est une étape essentielle des processus neuro-inflammatoires associés à de nombreuses pathologies et lésions du SNC; ce recrutement dépend de différents médiateurs qui modulent localement et éventuellement transitoirement les propriétés de la BHE pour augmenter ou au contraire diminuer sa perméabilité.

Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la fragilisation et la perméabilité de la BHE dans un contexte neuro-inflammatoire restent encore mal connus et sont au centre de nos projets.

Par ailleurs, nous nous intéressons à des familles de récepteurs impliqués dans des processus de transport à travers la BHE et nous développons des molécules vecteurs qui se lient de manière spécifique à ces récepteurs afin de favoriser le transport d’agents thérapeutiques et d’imagerie à travers cette barrière. Ces projets sont réalisés en partenariat avec la société Vect-Horus, spin off du laboratoire.

Membres

Michel Khrestchatisky, Philippe Benech, Anne Bernard, Daniel Bertin, Amandine Bonnet, Romy Cohen, Max de Reggi, Sophie Desplat-Jego, Nicolas Gaudin, Bouchra Gharib, Stéphane Girard, Grigorios Kyriatzis, Delphine Stephan, Manuel Van Gijsel Bonnello, Karine Varini. Total : 3 HDR.

Axes de recherche

  1. Etude des effets de la cytokine pro-inflammatoire TWEAK sur les propriétés de la BHE
  2. Inhibition de la migration trans-endothéliale des cellules inflammatoires et stimulation de métabolisme énergétique : deux facettes d’une molécule neuroprotectrice, la pantéthine
  3. Neuromodulation de la perméabilité de la BHE ; vectorisation de molécules à travers la BHE.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie
  • en flux
  • Microscopie
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal

Mots-clés

Barrière hémato-encéphalique, interactions neuro-immunes, agents thérapeutiques, vectorisation, neuro-inflammation, sclérose en plaques, Alzheimer, analyses transcriptionnelles

Cognition et comportement des animaux - Développement de méthodes et technologies innovantes - Pathologies du système nerveux

Plasticité et dégénérescence neurales (Santiago Rivera)

Nous étudions les mécanismes fondamentaux de neurodégénérescence, de plasticité et d’inflammation dans le système nerveux central, avec une ouverture vers les stratégies neuroprotectrices et/ou neuroréparatrices. Le thème central d’étude est le rôle des métalloprotéases matricielles (MMP) dans ces processus, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons découvert des nouveaux rôles pro-amyloïdogéniques et pro-inflammatoires de certains MMP (i.e. MT-MMP), qui suggère que ces protéases pourraient être des nouvelles cibles thérapeutiques. Nous validons ces cibles et étudions leurs mécanismes d’action sur de modèles in vivo et in vitro de la pathologie, à l’aide de techniques de biologie moléculaire et cellulaire, de biochimie, d’anatomie fonctionnelle, d’imagerie, de pharmacologie, de comportement et de cellules IPS de patients Alzheimer en collaboration avec des cliniciens et d’autres équipes du laboratoire. Nous étudions également l’impact de la neuroinflammation sur l’intégrité et la dynamique des synapses, ainsi que le rôle joué par des protéines associés au cytosquelette dans la régulation de ces processus.

Membres

Santiago Rivera, Kévin Baranger, Amandine Bonnet, Eliane Charrat, Lotfi Ferhat, José Morales Poole Jean-Michel Paumier. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

  1. Maladies neurodégénératives, protéases et neuroinflammation : mécanismes d’action et validation thérapeutique.
  2. Inflammation et synapses: rôle du cytosquelette.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Imagerie cérébrale – Animal

Mots-clés

Alzheimer, protéases, amyloid, neuroinflammation, mort neuronale cytokines, cytosquelette, réparation, glia, synapse, apprentissage

Cognition et comportement des animaux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Gènes, rythme et neurophysiopathologie (François Féron)

Notre équipe a co-découvert et caractérisé les cellules souches olfactives de la cavité nasale. Nous utilisons ces cellules pour étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les troubles du spectre autistique. Une expression anormale d’une enzyme (MOCOS) a été mise en évidence. Nous évaluons désormais le rôle de cette enzyme au cours du développement cérébral et tentons d’identifier des médicaments qui restaurent l’expression de MOCOS. L’équipe utilise également des cellules souches olfactives humaines pour réparer le corps. Nous avons transplanté ces cellules dans des modèles d’amnésie et de la maladie d’Alzheimer (MA). Nous concevons actuellement de nouveaux protocoles pour la différenciation des cellules souches en neurones dopaminergiques. Par ailleurs, des essais cliniques ciblant la réparation nerveuse et osseuse sont en préparation. En parallèle, afin d’améliorer la récupération fonctionnelle, l’équipe évalue les rôles immuno-modulateurs et neurotrophiques de la vitamine D. Nos études précliniques sur des modèles de paraplégie et de MA sont très encourageantes.

Membres 

François Féron, Lucile Fievet, Madeleine Garcia, Bruno Gepner, Stéphane Girard, Emmanuelle Lacassagne, Véréna Landel, Maria Morello, Emmanuel Nivet, Pauline Rontani, Gaëlle Guiraudie, Fanny Gaudel. Total : 5 HDR.

Axes de recherche

  1. Cellules souches olfactives, outil diagnostique.
  2. Cellules souches olfactives, outils de thérapie cellulaire.
  3. Vitamine D, hormone neurostéroide

Techniques 

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Imagerie cérébrale – Animal
  • Analyse de données médicales
  • Bioinformatique

Mots-clés

Cellules souches, plasticité, thérapie cellulaire, vitamine D, autisme, maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer, rythmes circadiens, ARN non codants, syndrome de Prader-Willi, récepteurs olfactifs

Cognition et comportement des animaux - Cognition et comportement humains - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes sensoriels

Neurobiologie des processus mnésiques (François Roman)

L’équipe travaille sur les modifications du substrat neurobiologique au cours des processus d’apprentissage et de mémorisation, y compris dans des conditions pathologiques. L’hypothèse sous-jacente est que l’élaboration des traces mnésiques durables repose sur le marquage de réseaux neuronaux spécifiques. Ces mécanismes de plasticité synaptique résultent de modifications moléculaires et de changements structuraux qui restent, pour une grande part, à identifier et à intégrer au niveau comportemental.

Chez la souris, nous avons développé une nouvelle épreuve olfactive, « le labyrinthe olfactif tubulaire », où nous testons l’effet de molécules ou de manipulations génétiques sur les différentes sous-catégories de mémoire. Nous avons observé des modifications structurales spécifiques de la densité dendritique dorsale et apicale des cellules pyramidales du champ CA1 de l’hippocampe, spécifiquement amplifiées par un agoniste des récepteurs 5-HT4 connu pour son effet promnésiant. Actuellement, nous utilisons cette épreuve dans un modèle de la maladie d’Alzheimer (souris transgéniques 5XFAD).

Toujours avec pour objectif de créer des modèles animaux pour étudier la mémoire, nous avons développé un paradigme de tâches différées chez la souris qui met en évidence des déficits spécifiques tels qu’ils sont observés chez des patients atteints d’un syndrome frontal, avec notamment un comportement de persévération.

Enfin, dans l’optique de pallier des déficits mnésiques dans nos modèles de syndrome amnésique chez la souris, une nouvelle approche a consisté à effectuer des greffes intra-hippocampiques de cellules souches adultes de la muqueuse olfactive humaine. Suite à ces greffes, nous avons observé une récupération des capacités mnésiques et la capacité de ces cellules à acquérir un phénotype neural ou glial. Nous réalisons actuellement des greffes autologues chez des rats dans des modèles d’amnésie et de traumatismes médullaires.

Membres

François Roman, Guy Escoffier, Evelyne Marchetti-Gauthier, Martine Migliorati, Kévin Sadelli, Elodie Salebert, Gilles Sicard, Jean-Claude Stamegna, Antoine Veron. Total : 3 HDR.

Axes de recherche

  • Effet d’un agoniste des récepteurs 5-HT4 sur la structure des dendrites des neurones hippocampique
  • Performances mnésiques d’un modèle de la maladie d’Alzheimer (souris transgéniques 5XFAD) dans un labyrinthe olfactif tubulaire
  • Test de tâches différées chez un modèle souris de syndrome frontal
  • Greffes autologues de cellules souches adultes chez des rats modèles d’amnésie ou de traumatismes médullaires.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Tests psychophysiques
  • Imagerie cérébrale – Animal

Mots-clés

Plasticité synaptique, apprentissage, mémoire, récepteurs 5HT4, pathologies mnésiques, greffes, cellules souches olfactives, maladie d’Alzheimer, troubles frontaux, traumatismes médullaires

Cognition et comportement des animaux - Cognition et comportement humains - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes sensoriels

Neuro-inflammation et sclérose en plaques (Sophie Desplat-Jégo)

Neurophysiopathologie

Pathologies du système nerveux

Modélisation pathologique et neurorégénération (Emmanuel Nivet)

Neurophysiopathologie

NeuroCyto : fonctions et dysfonctions du cytosquelette neuronal (Christophe Leterrier)

« NeuroCyto : fonctions et dysfonctions du cytosquelette neuronal » est une jeune équipe ATIP qui fait partie de l’Institut de NeuroPhysiopathologie (INP, CNRS-Aix Marseille Université UMR 7051), laboratoire de la Faculté de Médecine d’Aix-Marseille.

L’équipe comporte actuellement six personnes, et nous accueillons des étudiants tout au long de l’année. N’hésitez pas à nous contacter si vous êtes intéressé ! Nous cherchons à réunir une équipe dynamique pour faire la meilleure science possible en cultivant l’ouverture, l’échange, et l’enthousiasme pour les découvertes petites ou grandes.

Nous nous intéressons à la façon dont les neurones s’organisent en tant que cellules : comment font-ils pour se différencier, puis développer et maintenir leur arborisation complexe ? Comment maintiennent-ils leur polarité, avec un axone et des dendrites qui permettent d’envoyer et de recevoir l’information ? La construction de l’architecture cellulaire (grâce au cytosquelette), les mécanismes du transport des protéines (moteurs, diffusion), la compartimentation en éléments distincts (axone, synapses, épines dendritiques…) : de nombreux phénomènes encore largement mystérieux contribuent à cette organisation. Pour mieux les comprendre, l’équipe NeuroCyto applique de nouvelles méthodes de microscopie, notamment la microscopie de super-résolution qui permet d’aller observer les assemblages moléculaires à l’échelle nanométrique directement dans les cellules pour mieux comprendre le fonctionnement neuronal.

Membres

Fanny Boroni-Rueda, Ghislaine Caillol, Angélique Jimenez, Christophe Leterrier, Marie-Jeanne Papandréou. Total : 1 HDR.

Axes de recherche

  • Biologie cellulaire du neurone
  • Cytosquelette axonal
  • Microscopie de super-résolution

Techniques

  • Biologie moléculaire (PCR…)
  •  Biochimie (Western blot…)
  •  Culture cellulaire
  •  Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  •  Microscopie (à fluorescence, confocale, électronique…)

Mots clés

Cytosquelette neuronal, axonal, microscopie super-résolution, organisation des neurones.

Développement de méthodes et technologies innovantes - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux

Gliomagénèse et MicroEnvironnement (Dominique Figarella-Branger)

Notre équipe GlioME a pour objectif de mieux comprendre la biologie des gliomes humains, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et d’évaluer le potentiel de nouvelles thérapies anticancéreuses en utilisant des modèles précliniques cellulaires et murins appropriés. Les gliomes sont les tumeurs intracrâniennes les plus courantes chez l’homme. La forme la plus maligne est le glioblastome (GBM, grade IV), avec une incidence de 3-5/100 000 personnes dans les pays occidentaux. Malgré une résection chirurgicale optimale suivie d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie, la survie médiane des patients porteurs d’un GB reste dramatique : 12-15 mois. Notre équipe s’attache donc à étudier l’origine des cellules de gliomes ainsi que le microenvironnement complexe de ces tumeurs afin d’envisager le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Nos objectifs sont:

1. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et développer les modèles précliniques appropriés

2. Identifier des biomarqueurs spécifiques et participer à des essais cliniques

Notre équipe est également impliquée dans des consortiums fondamentaux dédiés à la conception et au développement de nanoparticules pour le traitement des gliomes.

Membres

BRAGUER Diane, CHINOT Olivier, ESTEVE Marie-Anne*, FIGARELLA-BRANGER Dominique, HONORE Stéphane, TABOURET Emeline*, TCHOGHANDJIAN-AUPHAN Aurélie*, BAEZA-KALLEE Nathalie, COLIN Carole, CAPPAI Jessica, INTAGLIATA Dominique, MORANDO Philippe, BAKAR Lenaig, TIJERAS Guylaine, BERGES Raphaël, CORREARD Florian, DUMAS NOE, JIGUET-JIGLAIRE Carine, APPAY Romain, PEREZ Thomas, MONTALEYTANG Maeva. Total : 4 HDR (* + 3 en préparation pour 2019, dont un en neurosciences)

Axes de recherche

Fondamentaux

  • Etude du rôle de l’épitope A2B5, marqueur de cellules souches cancéreuses, dans la gliomagénèse
  • Rôle des inhibiteurs de l’apoptose (IAP) dans la croissance des glioblastomes et en particulier dans la maintenance des propriétés souches des cellules tumorales, et le microenvironnement (angiogénèse, hypoxie et réponse inflammatoire)
  • Rôle du cytosquelette microtubulaire et des protéines régulant cette dynamique (ex : famille EB) dans la croissance des glioblastomes (maintenance des propriétés souches et microenvironnement tumoral)

Translationnels : Biomarqueurs / Thérapie

  • Mise en évidence de marqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs de réponse aux traitements dans les gliomes et les tumeurs glioneuronales
  • Marqueurs circulants prédictifs de réponse aux traitements : exemple des MMP
  • Etude pharmacologique de nanoparticules inorganique à visée théranostique

Techniques

  • Biologie moléculaire
  •  Biochimie
  •  Immunomarquages, histologie, cytométrie en flux
  •  Microscopie
  •  Chirurgie animale, stéréotaxie
  •  Pharmacologie
  •  Imagerie cérébrale – Animal
  • Analyse de données médicales
  •  Bioinformatique

Mots clés

Gliomes humains, microenvironnement, cellules souches, A2B5, IAPs, dynamique des microtubules, nanoparticules, marqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs de réponse au traitement, cibles thérapeutiques, modèles précliniques.

Développement de méthodes et technologies innovantes - Pathologies du système nerveux

Micro-environnement Redox et cytosquelette (Hervé Kovacic / Vincent Peyrot)

Neurophysiopathologie

Angiogénèse, invasivité et micro-environnement (L'Houcine Ouafik)

Neurophysiopathologie

Vect-Horus (Alexandre Tokay / Jamal Temsamani)

Neurophysiopathologie

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