INMED - INSERM U901

Institut de Neurobiologie de la Méditerranée

Directeur : Alfonso REPRESA

Campus Luminy - BP 13
163, route de Luminy
13273 Marseille CEDEX 9
France

L’INMED est un centre de recherche mixte de l’INSERM et de l’Université d’Aix-Marseille. L’objectif principal de ses équipes de recherche est d’étudier le développement et la plasticité des réseaux neuronaux ainsi que les pathologies du développement cérébral qui peuvent perturber, entre autres, l’acquisition du langage, la cognition ou la motricité, ou qui peuvent conduire à une condition épileptique plus ou moins sévère.

Les recherches à l’INMED sont développées par des chercheurs et enseignants-chercheurs d’origine internationale, groupés en 12 équipes de recherche labellisées par nos institutions et 4 équipes émergentes.

L’INMED dispose d’équipements et services communs organisé en plateformes : une plateforme d’imagerie fonctionnelle (microscopes bi-photoniques, confocaux, pleins champs, systèmes d’analyse d’images…), une plateforme post-génomique (pour créer des modèles rat/souris de maladies neurologiques), une plateforme de biologie moléculaire et cellulaire (cultures primaires et organotypiques, manipulation de virus, culture de cellules humaines, salles de bactériologie, électrophorèse d’ADN, PCR et PCR quantitative…), des animaleries, une trentaine de postes d’électrophysiologie (in vivo et in vitro), et des services de laverie, d’informatique et d’histologie.

Le laboratoire INMED en images

Les équipes de recherche

Douze des seize équipes de l’INMED sont rattachées au master de neurosciences :

  • Physiopathologie de la plasticité synaptique
  • Dynamiques neuronales et fonctions des ganglions de la base
  • Maturation et plasticité des cartes corticales
  • Développement des microcircuits GABAergiques corticaux
  • Mécanismes physiopathologiques des épilepsies précoces
  • Physiopathologie de l’épilepsie du lobe temporal
  • Activités précoces dans le cerveau en développement
  • Epilepsies et pathologies infantiles
  • Oscillations physiologiques et pathologiques dans les ganglions de la base
  • Plasticité post-traumatique, survie et recablage neuronal
  • Matrice extracellulaire et maturation physio-pathologique des circuits du cortex préfrontal
  • Codage neuronal de l’espace et mémoire

Seules ces équipes peuvent donc accueillir des étudiants stagiaires du master et leur proposer un sujet de thèse pour le concours de l’école doctorale.

Mécanismes physiopathologiques des épilepsies précoces (Laurent Aniksztejn)

Les encéphalopathies épileptiques précoces sont des maladies rares qui se développent dans les 3 premiers mois de la vie et qui se caractérisent par des crises épileptiques répétées et/ou des anomalies électroencéphalographiques (EEG) entraînant une détérioration des fonctions cérébrales (cognitives et sensori-motrices). Ces affections sont très souvent réfractaires à tout traitement anti-épileptique et leurs causes sont encore méconnues. Parmi ces maladies, l’un des syndromes les plus sévères est le syndrome d’Ohtahara, qui présente des spasmes toniques ou des crises partielles avec un EEG de type « suppression-burst », alternance de bouffées d’activité paroxystique séparées par des intervalles de tracé plat ou hypoactif. Plusieurs gènes ont été impliqués dans ce syndrome, notamment le gène KCNQ2, qui encode une sous-unité du canal IM, canal potassique qui contrôle l’excitabilité neuronale. Par ailleurs, des mutations dans des gènes impliqués dans le catabolisme du glutamate astrocytaire sont également responsables d’encéphalopathies épileptiques précoces : i) le gène de la glutamine synthétase, exprimée spécifiquement dans le cytosol des astrocytes, et ii) le gène GC1 qui code le principal transporteur de glutamate mitochondrial des astrocytes. Notre projet vise à mieux comprendre les bases physiopathologiques des EEP et s’oriente vers l’idée que l’altération de ces gènes entraîne une hyper-excitabilité des réseaux.

Membres

Laurent Aniksztejn, Hélène Becq (Clot-Faybesse), Florence Molinari.

Axes de recherche

  • Rôle de KCNQ2 et des courants IM dans les encéphalopathies épileptiques précoces
  • Implications de la glutamine synthétase et du transporteur de glutamate mitochondrial GC1 astrocytaires dans cette pathologie

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)

Mots-clés

Canaux potassiques, glutamate, glutamine synthétase, transporteur de glutamate, astrocytes, hyper-excitabilité, épilepsie

Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Maturation et plasticité des cartes corticales (Ingrid Bureau)

L’équipe s’intéresse aux relations structure/fonction des réseaux neuronaux dans le cortex sensoriel. Ces réseaux sont organisés de manière précise en colonnes et en couches. Quelle est la fonction d’une telle organisation ? Peut-on trouver chez l’adulte des circonstances où cette organisation est modifiée? Avec quelles conséquences pour l’intégration sensorielle? Nous sommes plus particulièrement intéressés par la fonction des réseaux corticaux dans l’apprentissage associatif où l’animal apprend à anticiper une récompense lors d’une stimulation sensorielle particulière. Cet apprentissage entraîne un élargissement de la représentation du stimulus conditionné dans la carte corticale, comme pour signifier sa nouvelle importance émotionnelle. Notre but est d’identifier les réseaux sous-jacents à cette transformation des cartes corticales et de comprendre comment leur plasticité influence le comportement. Pour cela, nous combinons études comportementales et électrophysiologie in vivo et in vitro. Notre système modèle est le cortex du baril, une région du cortex somatosensoriel primaire dédiée aux vibrisses chez les rongeurs.

Membres

Ingrid Bureau, Jeremy Camon, Melissa Erlandson, Romane Cecchi. Total : 1 HDR (en cours).

Axes de recherche

  • Plasticité associative des réseaux corticaux cartographiés in vivo et in vitro
  • Défauts corticaux et troubles de l’apprentissage

Techniques

  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Comportement animal

Mots-clés

Apprentissage, comportement, cortex sensoriel, cortex du baril, carte corticale, circuits, connectivité, synapse, plasticité

Cognition et comportement des animaux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Systèmes sensoriels

Epilepsies et pathologies infantiles (Nail Burnashev)

Notre projet a pour but de mieux comprendre les épilepsies infantiles et les maladies neurologiques précoces. Comment les crises sont-elles générées? Quelles sont leurs séquelles ? Comment altèrent-elles les séquences de maturation du cerveau, dans le cadre de notre concept de « neuroarchéologie » ? Pour réaliser ce projet, nous étudions en parallèle 3 modèles épileptiques complémentaires :

– Les épilepsies aigues idiopathiques et l’action des anticonvulsivants

– La sclérose tubéreuse de Bourneville

– Les encéphalopathies épileptiques précoces avec suppression bursts.

Nous nous intéressons à la régulation dynamique du chlorure, qui sous-tend l’action excitatrice du GABA chez des souris sauvages et des modèles d’épilepsie (knock-out KCC2 et NKCC1, souris portant des mutations dans TSC1 et 2). Nous allons également étudier la présence de neurones hubs qui pourraient générer des convulsions. En parallèle, nous voulons étudier l’importance des transporteurs du glutamate dans les épilepsies néonatales avec suppression bursts.

Membres

Nail Burnashev, Ilgam Khalilov, Alexandre Pons-Bennaceur

Axes de recherche

  1. La dynamique de régulation du chlore dans les réseaux corticaux : maturation et altération au moment de la naissance
  2. La dynamique de régulation du chlore dans l’autisme, l’épilepsie et maladies développementales
  3. Identification des générateurs de crises
  4. Homéostasie du glutamate et encéphalopathies épileptiques précoces avec suppression bursts
  5. La neuroarchéologie

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)

Mots-clés
GABA, chlore, épilepsie, maladies neurodévelopementales, autisme, sclérose tubéreuse, transporteurs du glutamate, astrocytes.

Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Matrice extracellulaire et maturation physio-pathologique des circuits du cortex préfrontal (Pascale Chavis)

La reeline et les réseaux périneuronaux sont des composants majeurs de la matrice extracellulaire. La reeline joue un rôle fondamental au cours du développement neuronal et dans la physiologie postnatale des synapses. Les réseaux périneuronaux participent à la fermeture des périodes critiques du cortex visuel et seraient responsables de la stabilisation des synapses matures. La reeline et les réseaux périneuronaux sont des candidats majeurs dans l’étiologie de la schizophrénie, et la reeline serait un facteur de vulnérabilité des troubles bipolaires, de la dépression et de l’autisme. Les dysfonctionnements du cortex préfrontal sont l’un des traits caractéristiques de ces maladies psychiatriques. Le cortex préfrontal est le siège de différentes fonctions supérieures cognitives et exécutives (attention, planification, inhibition, mémoire de travail) et présente la particularité remarquable d’être la dernière structure du cerveau à atteindre la maturité. Dans ce contexte, notre projet repose sur l’élucidation des mécanismes moléculaires et cellulaires qui régissent les périodes sensibles de la maturation postnatale du cortex préfrontal.

Membres 

Pascale Chavis, Marion Benoist, Lamine Bouamrane, Séverine Stamboulian-Platel, Olivier Lassalle. Total : 1 HDR.

Axes de recherche

  1. Comprendre comment  la reelin et les réseaux périneuronaux régissent les mécanismes de plasticité neuronale durant la maturation postnatale du cortex préfrontal.
  2. Identifier les défauts morpho-fonctionnels et comportementaux de la maturation du cortex préfrontal dans des modèles de maladies neuropsychiatriques impliquant reeline et réseaux périneuronaux.
  3. Concevoir de nouvelles approches thérapeutiques.

Techniques 

  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Optogénétique

Mots-clés

Matrice extracellulaire, développement, cortex préfrontal, comportement, fonctions cognitives, fonctions exécutives, synapse, plasticité, schizophrénie, troubles bipolaires, dépression, autisme, thérapie

Cognition et comportement des animaux - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Développement des microcircuits GABAergiques corticaux (Rosa Cossart)

La majorité des activités de réseaux corticaux adultes est dominée par une minorité active de neurones. Si peu de neurones sont actifs, il a cependant été montré que l’activité d’un neurone unique, comme les neurones hubs (Bonifazi et al. 2009) pouvait avoir un impact considérable, mesurable à l’échelle du réseau voir du comportement.  Il apparait donc essentiel de comprendre les règles régissant la sélection de cette minorité active et dominante, et en particulier de comprendre si celle-ci s’opère au cours du développement. L’hypothèse qui anime le travail de notre équipe est celle d’un lien entre l’origine temporelle embryonnaire d’un neurone et sa connectivité fonctionnelle dans le réseau adulte. Plus précisément, nous proposons que les neurones pionniers, générés aux stades les plus précoces de l’embryogenèse, sont programmés pour jouer un rôle central dans la coordination de l’activité neuronale, en conditions normales et pathologiques.  Cette hypothèse se nourrit de nos travaux récents, ayant permis de décrire l’émergence d’activités coordonnées et de microcircuits GABAergiques fonctionnels au cours du développement postnatal. Pour tester cette hypothèse, et de façon plus générale pour décrire le lien structure-fonction dans les réseaux corticaux, nous avons développé une approche multidisciplinaire, combinant imagerie calcique et électrophysiologie in vitro et in vivo, description neuroanatomique, en particulier sur cerveau transparent, analyse mathématique et outils génétiques.

Membres

Rosa Cossart, Agnès Baude, Yannick Bollmann, Loris Cagnacci, Dorian Champelovier, Claire Gouny, Caroline Haimerl, Arnaud Malvache, Laura Modol-Vidal, Catherine Pauchet, Susanne Reichinnek, Laurène Save, Alessandro Torcini, Thomas Tressard, Pierre Trubert. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

  • Comprendre le rôle des neurones générés tôt au cours de l’embryogenèse dans les activités de réseaux corticaux chez le nouveau-né  et chez l’adulte en condition normale ou pathologique (épilepsie).
  • Disséquer le connectome et la topographie fonctionnelle des neurones corticaux générés tôt.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Optogénétique
  • Electroencéphalogramme (EEG)
  • Bioinformatique

Mots-clés

Neurones générés tôt, développement, épilepsie, cortex, réseau, modélisation, électrophysiologie, cartographie génétique

Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Fonctionnement des circuits normaux et épileptiques (Valérie Crépel)

Nous étudions la computation et la plasticité neuronale en conditions normale et pathologique. Nos études sont conduites à plusieurs échelles : depuis l’épine dendritique, jusqu’au microcircuit.

Nous étudions plus spécifiquement :

(i) Les récepteurs kainate dans la physiopathologie de l’épilepsie du lobe temporal. L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme la plus commune d’épilepsie partielle chez l’adulte, et est souvent réfractaire aux traitements pharmacologiques. De plus, les patients atteints d’ELT souffrent souvent de troubles comorbides incluant des déficits cognitifs. Il est donc essentiel de mieux comprendre la physiopathologie de l’ELT afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’élucider la nature des altérations du codage neuronal associées.

(ii) Mécanismes permettant le stockage d’information par le cortex cérébelleux. Les synapses entre les cellules granulaires et les cellules de Purkinje du cervelet sont parmi les synapses excitatrices centrales les plus nombreuses. Des études in vitro ont démontré que leur force (poids) peut être modifiée par des mécanismes de plasticité variés, qui pourraient sous-tendre le stockage d’information ou des régulations homéostatiques. Notre recherche vise à relier des mécanismes de plasticité synaptique à des fonctions spécifiques.

Membres

Valérie Crépel, Païkan Marcaggi, Angélique Péret. Total : 1 HDR.

Axes de recherche

  • Les récepteurs du kaïnate dans la physiopathologie de l’épilepsie du lobe temporal
  • Mécanismes permettant le stockage d’information par le cortex cérébelleux

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Comportement animal
  • Optogénétique
  • Electroencéphalogramme (EEG)

Mots-clés

Hippocampe, cervelet, apprentissage, navigation spatiale, plasticité, circuit, synapse, récepteurs du kaïnate, récepteurs couplés à des protéines G, calcium, épilepsie, traumatisme crânien, thérapie

Cognition et comportement des animaux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Codage neuronal de l’espace et mémoire (Jérôme Epsztein)

L’hippocampe est une structure essentielle pour la mise en mémoire des informations de notre vie quotidienne (mémoire épisodique) et pour nous repérer dans notre environnement (navigation spatiale). Pendant longtemps, ces deux fonctions ont été étudiées séparément. Des travaux récents suggèrent des liens étroits entre ces deux fonctions dans le cerveau des mammifères. Notre projet est de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la navigation spatiale chez le rongeur dans le but de mieux comprendre les mécanismes de la mémoire épisodique. Pour répondre à cette question, nous utilisons des techniques d’enregistrement extracellulaires de populations de neurones et intracellulaires de neurones unitaires chez des animaux (rongeurs) en comportement d’exploration spatiale dans des environnements réels et virtuels. Les enregistrements extracellulaires permettent d’enregistrer de nombreux neurones simultanément et d’étudier le codage au niveau du réseau. Les enregistrements intracellulaires permettent de déterminer les signatures électrophysiologique et morphologique des cellules enregistrées. L’utilisation d’environnements virtuels nous permet d’accroitre la complexité des environnements explorés et des tâches comportementales utilisées.

Membres

Jérôme Epsztein, Julie Koenig, Geoffrey Marti, Peter Morgan, François-Xavier Michon,  Romain Bourboulou.

Axes de recherche

Une approche intracellulaire du codage de l’information spatiale dans l’hippocampe dans des environnements réels et virtuels

Techniques

  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Electrophysiologie (sur tranches ou sur cellules)
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Comportement animal

Mots-clés

Réseau, hippocampe, comportement, environnement virtuel, navigation spatiale, mémoire, mémoire épisodique

Cognition et comportement des animaux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux

Oscillations physiologiques et pathologiques dans les ganglions de la base (Constance Hammond)

1.    Des signatures précoces de la maladie de Parkinson ?

Nous avons découvert une signature électrophysiologique précoce de la maladie de parkinson dans le striatum chez deux modèles génétiques souris (Dehorter et al 2009, 2012, 2014). Nous avons fait l’hypothèse qu’une signature précoce de la maladie serait aussi présente dans les neurones dopaminergiques de la substance noire, bien avant qu’ils ne dysfonctionnent. Après avoir caractérisé le développement contrôle de ces neurones dopaminergiques (Ferrari 2012, Pearlstein 2015), nous caractérisons à présent leur développement pathologique.

2.    Des neurones hub dans le noyau subthalamique ?

Les neurones subthalamiques oscillent de façon pathologique dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson ainsi que chez le patient parkinsonien. Les mécanismes sous-jacents à ces oscillations sont en débat. Nous testons l’hypothèse qu’une  sous population de neurones subthalamiques générés tôt aurait des collatérales axonales intra-subthalamiques, leur permettant de mobiliser un très grand nombre de neurones subthalamiques en réponse à une forte excitation afférente. En l’absence de dopamine, ces « neurones hubs » seraient plus excitables et entraineraient un grand nombre de neurones subthalamiques à osciller continuellement.

Membres 

Constance Hammond, Laurie-Anne Gouty-Colomer, Edouard Pearlstein. Total : 1 HDR.

Axes de recherche

Recherche translationnelle

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie

Mots-clés

Ganglions de la base, Parkinson, Développement, patch clamp, imagerie calcique biphotonique

Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes moteurs

Activités précoces dans le cerveau en développement (Rustem Khazipov)

Notre équipe s’intéresse à l’activité du réseau neuronal, exprimé dans le cerveau dès les premiers stades de développement. En particulier, nous nous intéressons à la génération des modèles d’activité dans le cortex sensoriel (somatosensoriel et visuel) – les oscillations gamma et les spindle-bursts, et les rôles du cortex sensoriel dans la construction activité-dépendante des cartes corticales. Par conséquent, nous extrapolons notre hypothèse faite dans les modèles animaux aux nouveau-nés humains prématurés, dans le but de comprendre le fonctionnement du cerveau au cours des étapes du développement du fœtus. Nous étudions également les changements développementaux dans la neurotransmission GABAergique et ses rôles dans la génération d’activités physiologiques et pathologiques dans le cerveau en développement (hypoxie, épilepsie et douleur).

Membres 

Rustem Khazipov, Marat Minlebaev, Ana Rita Lourenco Inacio. Total : 1 HDR.

Axes de recherche

  • Les modèles physiologiques de l’activité dans le cerveau en développement
  • Les changements développementaux dans la signalisation GABA
  • L’activité épileptique dans le cerveau en développement
  • La neuroprotection du nouveau-né pendant l’accouchement

Techniques 

  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Analyse du mouvement, posture, électromyogramme (EMG)
  • Imagerie cérébrale – Animal
  • Optogénétique
  • Electroencéphalogramme (EEG)

Mots-clés

Développement, nouveau-né, électroencéphalogramme, cortex, système du baril, système visuel, GABA, hypoxie, douleur, épilepsie, ocytocine, syndrome d’alcoolisation foetale

Cognition et comportement des animaux - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes sensoriels

Physiopathologie de la plasticité synaptique (Olivier Manzoni)

De nombreux troubles neuropsychiatriques sont accompagnés de déficits émotionnels et cognitifs. Les substrats neuronaux des perturbations émotionnelles sont rarement étudiés dans le cadre de ces pathologies. Dans le but de décrypter les dysfonctionnements synaptiques et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques, nous proposons une approche intégrée composée de trois axes de recherche:

  1. Décrire les circuits synaptiques sains
    Nous étudions tout au long de la vie postnatale les propriétés de la plasticité synaptique et établirons les corollaires morphologiques et comportementaux de l’activité synaptique normale.
  2. Identifier les synaptopathies
    Nous postulons que, dans les maladies neuropsychiatriques, la réduction de la gamme de plasticité synaptique participe à la réduction de la flexibilité cognitive et comportementale. Nous étudions les altérations de la plasticité synaptique dans des modèles murins de la schizophrénie, de l’autisme, du retard mental, de la toxicomanie et de carence alimentaire.
  3. Réparer les synapses
    Basé sur les connaissances acquises dans les objectifs précédents, nous allons utiliser des agents pharmacologiques et des stratégies nutritionnelles afin de rétablir la plasticité synaptique et les comportements normaux chez des souris malades.

Membres

Olivier Manzoni, Anissa Bara, Axel Bernabeu, Olivier Lasalle, Antonia Manduca, Henry Martin, Marion Deroche, Andrew Scheyer, Anne-Laure Pelissier. Total : 2 HDR.

Equipe Manzoni, INMED

Axes de recherche

Décrire les circuits synaptiques sains

Identifier les synaptopathies dans les maladies neuropsychiatriques

Techniques

  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Comportement animal
  • Optogénétique

Mots-clés

Synapse, plasticité synaptique, accumbens, cortex préfrontal, endocannabinoïde, mGluR, pharmacothérapie, addiction, adolescence, autisme, X Fragile, nutrition, oméga 3

Cognition et comportement des animaux - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Plasticité post-traumatique, survie et recablage neuronal (Claudio Rivera-Baeza)

Notre équipe s’intéresse à la plasticité neuronale développementale et post-traumatique. Les traumatismes cérébraux sont la cause principale de mort violente et d’invalidité permanente. En France, on recense 130 000 personnes concernées annuellement et plus de 10 millions à travers le monde. 20% des patients meurent dans le mois consécutif au traumatisme, 75% des survivants souffrent des conséquences toute leur vie et on estime à 25% le pourcentage de personnes qui ne retournent jamais à la vie active.

Dans ce contexte, nous portons notre attention sur les stades précoces post-traumatisme afin de comprendre comment un réseau sain peut se transformer en réseau physiopathologique. Nous avons choisi deux modèles expérimentaux, un modèle d’épilepsie du lobe temporal induit à la pilocarpine et un modèle de traumatisme par percussion chez le rongeur.

Notre projet de recherche vise donc:

  • à établir un lien solide entre les mécanismes moléculaires contrôlant les changements d’expression des cotransporteurs de cations et de chlorure (CCC), leur adressage à la membrane ainsi que les cinétiques de régulation conduisant à la mort neuronale et à l’épilepsie.
  • à proposer de nouvelles stratégies afin de réduire la proportion de patients qui ne récupèrent pas, sortant ainsi de la vie active.

Membres

Claudio Rivera-Baeza, Christophe Pellegrino, Geneviève Chazal, Emmanuelle Goubert, Nazim Kourdougli. Total : 1 HDR.

Equipe Rivera, INMED

Axes de recherche

  • Plasticité synaptique développementale
  • Plasticité post traumatique
  • Dépression
  • Homéostasie du chlore

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Electroencéphalogramme (EEG)

Mots-clés

Mort neuronale, plasticité, lésion, traumatismes cérébraux, épilepsie, cotransporteurs de cations et de chlorure, adressage membranaire, activités de réseaux et signalisation GABAergique

Cognition et comportement des animaux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Dynamiques neuronales et fonctions des ganglions de la base (David Robbe)

Dans nos activités quotidiennes, nous sommes capables d’exécuter des séquences  motrices très précises en termes de trajectoire et de timing. C’est le cas dans des actions triviales telles que manger avec une fourchette ou plus complexes comme la conduite d’une voiture ou la pratique de sports et d’activités artistiques. Ces aptitudes motrices nécessitent un entraînement prolongé (pensez au temps qu’il faut à un enfant pour apprendre à manger proprement)  et, après une pratique extensive, peuvent être exécutées de manière automatique (ou habituelle). Les mécanismes neuronaux qui contribuent à l’apprentissage des aptitudes motrices  et à leur exécution sont encore largement mal connus. Plusieurs régions cérébrales sont concernées, parmi lesquelles les ganglions de la base (un réseau sous-cortical dont la dysfonction est associée aux maladies de Parkinson et de Huntington), dont le rôle est particulièrement débattu.

Le but de notre équipe est de comprendre le rôle et le type d’opérations neuronales opérées par les  ganglions de la base dans les apprentissages et le contrôle moteur. Pour cela, nous utilisons des méthodes électrophysiologiques, qui permettent d’enregistrer l’activité de populations de neurones chez le rongeur (rat et souris) en situation comportementale. Nous développons des tâches originales adaptées aux rongeurs et qui, combinées aux enregistrements électrophysiologiques et à des analyses statistiques adaptées aux données complexes, permettent d’isoler des opérations neuronales spécifiques des ganglions de la base. Nous manipulons le comportement des animaux ou leur activité neuronale (optogénétique, lésions, pharmacologie) afin d’établir des relations causales entre ces deux niveaux d’observation.

Membres

David Robbe, Maria Teresa Jurado-Parras, Loubna Khalki, Laëtitia Lalla, Wahiba Taouali, Ludovic Petit, Carola Sales-Carbonell. Total : 1 HDR (soutenance prévue le 1er juillet 2016).

Equipe Robbe

Axe de recherche

Bases neuronales des apprentissages et du contrôle moteur

Techniques

  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Analyse du mouvement, posture, électromyogramme (EMG)
  • Optogénétique
  • Electroencéphalogramme (EEG)
  • Bioinformatique

Mots-clés

Motricité, apprentissage, ganglions de la base, cortex, code neuronal, comportement, électrophysiologie, optogénétique, multi-électrodes.

Cognition et comportement des animaux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes moteurs

Migration neuronale et pathologies du développement cérébral (Carlos Cardoso, Alfonso Represa)

Notre équipe étudie les altérations du développement cortical, qui sont des causes majeures de retard mental et d’épilepsie pharmaco-résistante chez l’enfant.
Nous réalisons des études multi-displinaires, impliquant morphologistes, biologistes moléculaires et électrophysiologistes. De plus, nous avons établi des collaborations avec des cliniciens et généticiens (projet Européen EPICURE), nous permettant une évaluation transversale de nos travaux de recherche.

Nous concentrons nos efforts sur :

  1. l’identification de nouveaux gènes et acteurs moléculaires impliqués dans les processus du développement cortical et ses altérations avec l’ambition d’établir  une meilleure compréhension du lien entre génotype et phénotype;
  2. la caractérisation des mécanismes physiopathologiques responsable de l’épileptogenèse dans les malformations du développement cortical, de façon à identifier précisément la zone génératrice des crises, à décrire ses propriétés et les mécanismes de genèse des crises, pour, à terme, suggérer de nouvelles approches thérapeutiques.
  3. investigation des mécanismes fonctionnels à l’origine des déficits cognitifs associés aux épilepsies de l’enfant.

Membres

Carlos Cardoso, Alfonso Represa, Françoise Watrin,  Pierre-Pascal Lenck-Santini, Antoinette Bernabe-Gélot, Véronique Brevaut-Malaty, Agathe Deparis, Antonio Falace, Lauriane Fournier, Jean-Bernard Manent, Fanny Martineau, Surajit Sahu. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

  • Physiopathologie des altérations du développement corticale.
  • Analyse morpho-fonctionnelle des réseaux corticaux chez des modèles animaux des pathologies neuro-développementales.
  • Mécanismes fonctionnels à l’origine des déficits cognitifs associés aux épilepsies de l’enfant.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Comportement animal
  • Electroencéphalogramme (EEG)

Mots-clés

Développement, épilepsie, cognitive disorders, cortex, migration neuronale, modèles animaux

Equipe non rattachée au master de neurosciences.

Cognition et comportement des animaux - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Plasticité développementale des synapses GABAergiques (Jean-Luc Gaiarsa, Igor Medyna)

Le but de notre projet est de mieux comprendre comment les facteurs neurotrophiques et l’homéostasie du chlorure contribuent à des formes développementales de plasticité synaptique GABAergique dans des conditions physiologiques et dans des modèles animaux de troubles neurologiques. L’acide γ-amino butyrique (GABA) est un régulateur clé de la fonction cérébrale et joue un rôle central dans son développement. Les interneurones GABAergiques régulent l’excitabilité neuronale, la dynamique d’intégration et d’oscillation des réseaux neuronaux et ont donc un rôle crucial pour de nombreuses fonctions cognitives. En conséquence, des défauts de transmission synaptique GABAergique sont fortement associés à des dysfonctionnements cognitifs et des troubles neurologiques. Comprendre les facteurs qui modulent le développement et l’efficacité du système GABAergique est donc d’un intérêt particulier car il peut fournir des informations clés sur des états pathologiques et des traitements potentiels. Le projet combine de la biologie moléculaire et cellulaire, de l’électrophysiologie, de la biochimie et de l’imagerie sur des cultures primaires de neurones hippocampiques et des tranches de cerveau.

Membres

Jean-Luc Gaiarsa, Igor Medyna, Diabé Diabira, Camille Dumon, Nadine Ferrand, Lucie Pisella, Christophe Porcher, Baptiste Riffault. Total : 3 HDR.

Axes de recherche

  1. Rôle trophique de la leptine sur synaptogenèse GABAergique et la plasticité
  2. Régulation dynamique des récepteurs GABAA aux sites synaptiques
  3. Régulation de l’homéostasie du chlorure

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)

Mots-clés

Neurotrophines, leptine, synaptogenèse, GABA, développement, épilepsie, neurone, chlore, cotransporteurs de cations et de chlorure, synapse

Equipe non rattachée au master de neurosciences.

Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux

Impact de la génétique et l’épigénétique sur le neurodéveloppement: investigation du syndrome de Prader-Willi (Françoise Muscatelli-Bossy)

Le syndrome de Prader-Willi est une maladie neurodéveloppementale rare, caractérisée par des troubles des comportements alimentaires, cognitifs et sociaux, ainsi qu’une déficience respiratoire. La cause est génétique et les gènes candidats sont tous régulés par un l’empreinte génomique parentale, un mécanisme épigénétique conduisant à une expression de la copie paternelle de ces gènes, leurs copies maternelles étant silencieuse. L’équipe a identifié et caractérisé les gènes humains NECDIN et MAGEL2 comme candidats du syndrome. Par ailleurs MAGEL2 est un gène responsable d’autisme. Notre objectif est donc de comprendre, à partir de différents modèles murins la fonction de ces deux gènes et leur rôle dans la physiopathologie du syndrome de Prader-Willi.

Nos travaux récents indiquent qu’un défaut du système ocytocinergique central juste après la naissance entraine, chez la souris Magel2-KO, une absence du comportement de succion à la naissance, et chez l’adulte, des déficits du comportement social et d’apprentissage. Ces déficits peuvent être corrigés par une administration d’ocytocine à la naissance, indiquant que le système ocytocine joue un rôle développemental clé dans le comportement alimentaire dès la naissance et dans le comportement social chez l’adulte. Notre projet vise à étudier, au cours du développement postnatal, le rôle central de l’ocytocine dans le comportement alimentaire, social et cognitif chez des animaux sauvages et mutants afin de favoriser la translation vers la clinique.

Membres 

Françoise Muscatelli-Bossy, Alessandra Bertoni, Laura Caccialupi, Marie-Solenne Félix, Valéry Matarazzo, Fabienne Schaller. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

  • Rôle de l’ocytocine dés la naissance, dans des conditions normales et pathologiques
  • Regulation et Fonction physiologique et cellulaire des gènes Magel2 et Necdin

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Comportement animal

Mots-clés

Épigénétique, empreinte génomique, développement, autisme, syndrome de Prader-Willi, comportement alimentaire, ocytocine, sérotonine, détresse respiratoire, thérapie

Equipe non rattachée au master de neurosciences.

Développement du système nerveux - Pathologies du système nerveux - Sommeil, systèmes autonomes & neuroendocriniens

Epilepsies et pathologies comorbides (EPIPATH) (Pierre Szepetowski)

Le thème principal de l’équipe Epilepsies et Pathologies Comorbides (EPIPATH) est historiquement centré autour de l’étude et de la compréhension des inter-relations existant entre les épilepsies et les nombreuses autres pathologies cérébrales auxquelles les épilepsies sont liées : troubles autistiques, problèmes cognitifs, troubles du langage et de la parole, dyskinésies paroxystiques, migraines, etc. De manière générale, le projet s’inscrit naturellement dans la thématique générale des rapports entre pathologies cérébrales et développement du cerveau, et vise à comprendre la physiopathologie des épilepsies et de leurs conditions comorbides. Notre approche est multidisciplinaire, incluant les niveaux clinique, génétique, moléculaire, biochimique, cellulaire, électrophysiologique, et thérapeutique.

Membres 

Pierre Szepetowski, Sylvain Bauer, Nadine Bruneau, Robin Cloarec, Sandra Courtens, Manal Salmi. Total : 1 HDR.

Axes de recherche

  1. Physiopathologie des épilepsies focales et encéphalopathies du spectre des épilepsies-aphasies : exploration d’un modèle murin d’invalidation du gène Grin2a.
  2. Physiopathologie des infections cérébrales congénitales par le cytomégalovirus : modèle d’infection cérébrale in utero chez le rat.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Comportement animal
  • Imagerie cérébrale – Animal

Mots-clés

Epilepsie, langage, développement, génétique, virus, modèles animaux

Equipe non rattachée au master de neurosciences.

Cognition et comportement des animaux - Développement du système nerveux - Pathologies du système nerveux
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