CRN2M - UMR 7286

Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille

Directeur : Alain ENJALBERT

Faculté Médecine campus Nord
51 Bd Pierre Dramard
CS80011
13344 Marseille CEDEX 15
France

Le Centre de Recherche en Neurobiologie-Neurophysiologie de Marseille (CRN2M) regroupe 8 équipes issues à la fois du secteur Santé et du secteur Science d’Aix-Marseille Université. Nous développons des recherches dans 4 domaines :

  1. en neurobiologie sur la fonction des canaux ioniques dans la sensibilité somatique et viscérale, sur les mécanismes de leur adressage dans les compartiments spécialisés du neurone, sur la plasticité synaptique et l’influence gliale, sur le traitement des informations viscérales,
  2. en biologie cellulaire sur les mécanismes de la polarité neuronale,
  3. en neuroendocrinologie sur les facteurs de transcription, les gènes horloges et sur la signalisation intracellulaire et leurs implications dans la physio-pathologie (développement hypophysaire, tumeurs neuroendocrines),
  4. en neuro-immunologie sur les interactions neuro-immunes dans les maladies neurodégénératives.

Ces recherches sont menées aux niveaux moléculaires, cellulaires et physiologiques, en favorisant l’interface avec des problématiques cliniques visant à élaborer de nouveaux outils thérapeutiques ou de nouvelles approches diagnostiques.

Ces interfaces couvrent plusieurs domaines importants en termes de santé publique, la douleur somatique et viscérale, certaines pathologies digestives et respiratoires, des maladies neuro-immunes comme la sclérose en plaques, des maladies neurodégénératives et des pathologies neuroendocriniennes.

Le CRN2M propose également 4 plates-formes technologiques :

  • le Centre de Microscopie et d’Imagerie,
  • le Centre d’Analyses Protéomiques de Marseille,
  • le Centre de Trangenèse
  • et le service de PCR quantitative.

Le laboratoire CRN2M en images

Les équipes de recherche

Toutes les équipes du CRN2M sont rattachées au master de neurosciences. Elles peuvent donc toutes accueillir des étudiants stagiaires du master et leur proposer un sujet de thèse pour le concours de l’école doctorale.

Signalisation intracellulaire dans les tumeurs neuroendocrines (Anne Barlier)

Notre projet est d’étudier la nature et les mécanismes de la transduction du signal pour identifier les éléments clés dans le contrôle de la sécrétion hormonale et la prolifération cellulaire des tumeurs neuroendocrines et des méningiomes. Cette étude de la transduction du signal est réalisée par des approches protéomiques à haut débit sur des tumeurs humaines et sur lignées cellulaires. Les données issues de la protéomique sont ensuite modélisées pour identifier des marqueurs moléculaires et imaginer de nouvelles stratégies de co-ciblage thérapeutique qui sont validées in vitro sur les tumeurs humaines.

Notre travail s’appuie sur des fortes interactions avec l’industrie pharmaceutique pour tester de nouvelles molécules pharmacologiques.

Membres

Anne Barlier, Jean-Louis Berger-Lefranc, Thomas Cuny, Céline Defilles, Henri Dufour, Alain Enjalbert Corinne Gérard, Christophe Lisbonis, Pauline Romanet, David Romano, Alexandru Saveanu, Sylvie Thirion. Total : 3 HDR.

Axes de recherche

Signalisation intracellulaire dans les tumeurs neuroendocrines (digestives et hypophysaires) et les méningiomes.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Pharmacologie
  • Bioinformatique

Mots-clés

Cancer, tumeurs neuroendocrines, hypophyse, signalisation, sécrétion hormonale, prolifération cellulaire, thérapie, récepteurs, somatostatine, dopamine, interactome, protéomique

Pathologies du système nerveux - Sommeil, systèmes autonomes & neuroendocriniens

Interactions neuro-immunes et pathologies du système nerveux (José Boucraut)

Nous cherchons à définir comment les modifications de processus de neuro-immunité peuvent jouer des rôles protecteurs ou délétères dans la physiopathologie du système nerveux. Nous utilisons des modèles de maladies neuro-inflammatoires, neurodégénératives et psychiatriques, et des approches moléculaires et cellulaires in vitro, ex vivo et in vivo. A moyen terme, notre objectif est de définir des biomarqueurs pertinents pour les pathologies et leur suivi thérapeutique.

Membres

José Boucraut, Raoul Belzeaux  Alexandre Brodovitch, Julia-Lou Consoloni, Emilien Delmont, Mylène Hervé, Anne-Michèle Hubert, El Chérif Ibrahim, Florence Pelletier, Natalia Popa, Gilda Raguenez. Total : 3 HDR.

Axes de recherche

  • Etudes des molécules RAE-1 et CD1 et des cellules NK et NKT dans la physiologie et les pathologies du système nerveux
  • Rôle de la microglie proliférative
  • Modélisation des altérations moléculaires à l’origine de la dysautonomie familiale
  • Identification de biomarqueurs sanguins de l’épisode dépressif majeur et de la schizophrénie

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Analyse de données médicales

Mots-clés

Système immunitaire, lymphocytes, microglie, maladies neuro-inflammatoires, maladies neurodégénératives, dysautonomie familiale, dépression majeure, schizophrénie, biomarqueurs

Pathologies du système nerveux

Rôle des facteurs de transcription et des gènes-horloges dans la physiopathologie de l’hypophyse (Thierry Brue)

Notre groupe étudie le rôle et les mécanismes d’action de facteurs de transcription dans la physiologie et la pathophysiologie hypophysaire, ainsi que les mécanismes moléculaires de la rythmicité circadienne des hormones hypophysaires.

1- Physiopathologie de l’hypophyse.

En relation avec le réseau clinique multicentrique Genhypopit, coordonné par T. Brue et dédié à l’étude des déficits hypophysaires d’origine génétique, nous recherchons, dans les gènes de facteurs de transcription impliqués dans le développement hypophysaire (tels Hesx1, Lhx3, Lhx4, Pitx1, Pitx2, Prop1, Pou1F1/Pit1, Tpit, etc), de nouvelles mutations pouvant être responsables de tels déficits. Par ailleurs, en utilisant une approche gène candidat, nous examinons l’implication éventuelle de nouveaux gènes dans des hypopituitarismes d’origine inconnue. Afin de comprendre les mécanismes à travers lesquels une mutation donnée peut conduire à la pathologie, nous évaluons la localisation subcellulaire, la fixation à l’ADN et l’activité transactivatrice des facteurs de transcription mutés.

2- Mécanismes moléculaires de la rythmicité hormonale hypophysaire

La rythmicité circadienne de l’activité de l’antéhypophyse est une composante essentielle de la physiologie de la glande. Nos travaux ont permis de montrer qu’elle pouvait être générée localement et d’attribuer un rôle dans le contrôle rythmique de l’expression génique hypophysaire à un long ARN non-codant, Neat1, élément structural d’un domaine nucléaire, les paraspeckles. Notre projet vise à poursuivre la caractérisation fonctionnelle de Neat1 dans les mécanismes post-transcriptionnels qui permettent l’expression rythmique de gènes hypophysaires. Ensuite, nous voulons déterminer l’importance de ce mécanisme dans le fonctionnement circadien de l’oscillateur hypophysaire, en évaluant sa contribution au transcriptome rythmique de l’hypophyse, ainsi que l’existence de déterminants moléculaires communs aux gènes dont la rythmicité implique Neat1.

Membres

Thierry Brue, Denis Becquet, Bénédicte Boyer, Frédéric Castinetti, Alain Enjalbert  Teddy Fauquier, Jean-Louis Franc, Anne-Marie François-Bellan, Séverine Guillen, Jean-Paul Herman, Nicolas Jullien, Mathias Moreno, Marie-Hélène Quentien, Rachel Reynaud, Manon Torres. Total : 5 HDR.

Equipe Brue, INMED

Axes de recherche

  1. Physiopathologie de l’hypophyse.
  2. Mécanismes moléculaires de la rythmicité hormonale hypophysaire

Techniques 

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Bioinformatique

Mots-clés

Facteurs de transcription, hypophyse, rythmes circadiens, développement, mutations, hypopituitarisme, régulations post-transcriptionnelles.

Cognition et comportement des animaux - Pathologies du système nerveux - Sommeil, systèmes autonomes & neuroendocriniens

Architecture des domaines axonaux (Bénédicte Dargent)

Le segment initial de l’axone (SIA) est un domaine neuronal complexe qui joue un rôle crucial dans la physiologie du neurone. Il gouverne l’électrogenèse et la polarité neuronale et il est le lieu d’une plasticité homéostatique.

La thématique générale de notre équipe vise à analyser les mécanismes dynamiques qui régissant l’assemblage et la maintenance du SIA in vivo et in vitro et à examiner leurs implications dans les processus de plasticité du SIA.

Membres

Bénédicte Dargent, Ghislaine Caillol, Francis Castets, Claire Debarnot, Christophe Leterrier, Marie-Jeanne Papandreou, Fanny Rueda-Boroni. Total : 2 HDR.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie

Mots-clés

Segment initial de l’axone, domaines neuronaux, électrogenèse, polarité neuronale, plasticité.

Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux

Canaux ioniques et transduction sensorielle (Patrick Delmas)

Nous nous intéressons aux neurones sensoriels qui traduisent les stimuli mécaniques, thermiques et chimiques. Notre objectif est de comprendre la base moléculaire de la somatosensation, en mettant l’accent sur l’identification des canaux ioniques qui régulent les fonctions des neurones sensoriels. Notre recherche se concentre également sur la caractérisation de la fonction du système nerveux entérique dans les troubles gastrointestinaux et neurologiques. Notre groupe combine ciblage de gène, électrophysiologie, méthodes histologiques et approches comportementales pour explorer les canaux, les récepteurs et les voies de régulation qui contrôlent les fonctions des neurones sensoriels. Des résultats de notre laboratoire issus d’analyses génétiques et physiologiques suggèrent que les canaux sodiques Nav1.9 sont des acteurs majeurs dans les douleurs inflammatoires. Ces canaux dépolarisent les neurones sensoriels et génèrent un hypersensibilité à la douleur lors d’une l’inflammation. Nous étudions également les canaux ioniques mécanosensibles impliqués dans le toucher et les douleurs mécaniques (arthrose, etc..). Nous cherchons à comprendre le mécanisme d’activation de ces canaux dans des conditions normales et pathologiques. Dans un domaine connexe, nous développons de nouvelles molécules à visée antalgique qui ciblent les canaux ioniques identifiés dans nos modèles expérimentaux. Notre objectif à long terme est d’avoir une vision précise des différents acteurs moléculaires et cellulaires impliqués dans la fonction sensorielle. Nos résultats permettent de mieux comprendre le fonctionnement des neurones sensoriels et contribuent au développement de nouveaux traitements contre la douleur.

Membres 

Patrick Delmas, Muriel Amsalem, Caroline Bonnet, Valentine Bouvier, Lucie Brosse, Bertrand Coste, Marcel Crest, Jean-Philippe Dales, Axel Fernandez, Jizhe Hao, Bruno Mazet, Yasmine Mechioukhi, Nancy Osorio, Françoise Padilla, Virginie Penalba, Jérôme Ruel, Linda Volkers, Ingrid Julien-Gau. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

Canaux ioniques, système sensoriel, mécanosensation, douleur, céphalée, maladie gastrointestinale.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Imagerie calcique
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Comportement animal
  • Imagerie cérébrale – Animal
  • Optogénétique
  • Bioinformatique

Mots-clés

Neurones sensoriels, électrogenèse, neurones sensoriels, système nerveux entérique, canaux ioniques, mécanosensation, nociception, inflammation, douleur, migraine, peau, inhibiteurs, antalgiques.

Cognition et comportement des animaux - Développement du système nerveux - Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux - Systèmes sensoriels

Interactions neurone-glie et neuropathologie (Catherine Faivre-Sarrailh)

Dans les axones myélinisés, les potentiels d’action sont générés au niveau des nœuds de Ranvier qui sont enrichis en canaux sodiques dépendant du potentiel Nav1.6. Les canaux potassiques Kv1.1/1.2 sont localisés aux juxtaparanoeuds et régulent l’excitabilité axonale.

L’architecture des nœuds de Ranvier est basée sur des zones de contacts axo-gliaux au niveau des régions nodales, paranodales et juxtaparanodales. Nous caractérisons les mécanismes d’adressage membranaire et l’agrégation des canaux ioniques et des molécules d’adhérence en complexe dans les domaines axonaux.

Des altérations des nœuds de Ranvier sont associées à des neuropathies démyélinisantes, ce qui induit des perturbations de l’excitabilité et de la conduction. Nous avons récemment identifié des molécules d’adhérence comme cibles primaires des autoanticorps dans des neuropathies périphériques. Nous étudions quels sont les mécanismes pathogéniques et comment ces autoanticorps perturbent les contacts axo-gliaux et la conduction.

Un autre sujet abordé dans l’équipe concerne la molécule Caspr2, une molécule d’adhérence associée à Kv1 et cible autoimmune dans les encéphalites limbiques. De plus, des mutations du gène de Caspr2 sont étroitement associées à des désordres du spectre autistique, à la schizophrénie ou à des troubles du langage.

Une autre thématique de l’équipe concerne les interactions neurone-glie dans la chorée de Huntington, une maladie génétique à polyglutamine. Nous combinons une approche génétique chez la Drosophile avec des études sur des cultures de neurones. Notre but est de comprendre comment la glie contribue à une neurotransmission anormale via des défauts du métabolisme énergétique glycolytique et mitochondrial.

Membres

Catherine Faivre-Sarrailh, Marie-Thérèse Besson, Bruno HIVERT. Total : 2 HDR.

Axes de recherche

  1. Rôle des molécules d’adhérence dans l’organisation des domaines axonaux.
  2. Molécules d’adhérence, cibles de neuropathies autoimmunes.
  3. Maladie de Huntington et atteinte du métabolisme énergétique, étude dans le modèle Drosophile.

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Génétique

Mots-clés

Nœuds de Ranvier, interactions neurone-glie, adressage membranaire, canaux ioniques, molécules d’adhérence, neuropathies démyélinisantes, autoanticorps, chorée de Huntington, métabolisme énergétique

Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Pathologies du système nerveux

Gliotransmission et synaptopathies (Jean-Pierre Mothet)

Notre équipe ‘Gliotransmission et Synaptopathies’ s’attache à étudier le rôle fonctionnel et la dynamique des relations glie-neurones et en particulier à analyser le rôle de la D-sérine  et d’autres gliotransmetteurs dans la régulation des synapses chimiques dans le système nerveux central et périphérique, sain et pathologique. Plus précisément, notre activité de recherche s’articule autour des thèmes suivants :

  1. Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires de la gliotransmission et de ses modes de régulation.
  2. Etude de la fonction de la gliotransmission et de la D-sérine dans la transmission glutamatergique et l’activité des réseaux de neurones de l’hippocampe et du cortex préfrontal.
  3. Développement d’outils technologiques pour l’étude de la D-sérine

Notre projet intègre le développement et l’utilisation de nouveaux modèles animaux ainsi que de nouvelles technologies dans une approche type bottom-up (de la molécule à la physiologie intégrée) de cette problématique, en relation avec certaines maladies neurodégénératives qui affectent l’activité synaptique et les circuits neuronaux. Nos travaux ont une portée très générale dans le domaine des Neurosciences et œuvrent à la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Membres

Jean-Pierre Mothet, Sandrine Conrod, Matildé Le Bail, Grégoire Mondielli, Andrzej Bialowas. Total : 1 HDR.

Axes de recherche

  1. Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires de la gliotransmission et de ses modes de régulation.
  2. Etude de la fonction de la gliotransmission et de la D-sérine dans la transmission glutamatergique et l’activité des réseaux de neurones de l’hippocampe et du cortex préfrontal.
  3. Développement d’outils technologiques pour l’étude de la D-sérine

Techniques

  • Biologie moléculaire
  • Biochimie
  • Culture cellulaire
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Pharmacologie

Mots-clés

D-sérine, gliotransmission, récepteurs NMDA, interactions neurones-glie, synapse, plasticité synaptique, exocytose, neuromodulation

Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux

Intégration des informations viscérales (Fabien Tell)

L’équipe étudie les processus cellulaires impliqués dans le traitement des informations sensorielles provenant des viscères. Grâce à des approches cellulaires, nous étudions la physiologie synaptique et les propriétés électriques des neurones localisés au niveau du premier centre d’intégration de l’information viscérale, le noyau du tractus solitaire. Ces travaux nourrissent des études plus intégrées qui concernent le fonctionnement des circuits assurant le contrôle des régulations homéostatiques (respiration, digestion…).

Membres 

Fabien Tell, Michelle Bevengut, Olivier Bosler, Christian Gestreau, Caroline Strube. Total : 4 HDR.

Axes de recherche

  1. L’organisation de la neurotransmission dans le noyau du tractus solitaire (NTS), principal point d’entrée des informations viscéro-sensorielles.
  2. Les circuits et mécanismes impliqués dans la régulation de la respiration et de la motricité des voies aériennes supérieures.
  3. Les effets d’un polluant atmosphérique, l’ozone, sur les structures cérébrales impliquées dans les réactions de stress.

Techniques

  • Biochimie
  • Immunomarquages, histologie ou cytométrie en flux
  • Microscopie
  • Electrophysiologie (sur tranches ou cellules)
  • Electrophysiologie (in vivo)
  • Chirurgie animale, stéréotaxie
  • Pharmacologie
  • Bioinformatique

Mots-clés

Informations sensorielles, viscères, noyau du tractus solitaire, circuits, régulations homéostatiques, respiration, digestion, ozone, réactions de stress.

Excitabilité, transmission synaptique, fonctions des réseaux - Sommeil, systèmes autonomes & neuroendocriniens - Systèmes moteurs
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